Essai de phase II d'Alisertib avec chimiothérapie d'induction dans la LAM à haut risque

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë à haut risque confirmée pathologiquement, nouvellement diagnostiquée, telle que définie par au moins un des critères suivants

  • Âge supérieur ou égal à 65 ans
  • Caryotype à faible risque, selon les critères Leukemianet
  • Syndrome myélodysplasique antécédent ou sous-jacent ou néoplasme myéloprolifératif
  • AML avec modifications liées au MDS
• Adultes, âgés de 18 ans ou plus au moment du diagnostic, éligibles à une chimiothérapie d'induction standard selon leur médecin traitant.
• Statut de performance ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %, mesurée par échocardiogramme ou MUGA Scan
• Ne doit pas avoir reçu de traitement antinéoplasique systémique, y compris la radiothérapie dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée ou de la 6-mercaptopurine à des fins de cytoréduction. Les patients peuvent également avoir reçu de l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) s'il existe une suspicion précoce de leucémie promyélocytaire aiguë (APL, M3-AML), bien que s'il est confirmé qu'ils ont une APL, ces patients seront exclus de l'étude.
• Fonction rénale adéquate telle que définie par : clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min (formule de Cockcroft-Gualt)
• Bilirubine directe < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN), SGOT (AST) et SGPT (ALT) < 2,5 x LSN. L'AST et/ou l'ALT peuvent atteindre 5 X LSN si elles sont considérées comme secondaires à la leucémie.
• Les effets de l'alisertib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents chimiothérapeutiques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. . Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin du traitement.
• Le sujet doit être capable de prendre des médicaments par voie orale et de maintenir un jeûne tel que requis pendant 2 heures avant et 1 heure après l'administration d'alisertib.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les patients seront exclus de cette étude s'ils ne remplissent pas les critères mentionnés au point 3.1.1, et présentent un risque cytogénétique "intermédiaire" ou "favorable" 41 :
• Chez ces patients, un échantillon pour évaluer la cytogénétique du patient sera envoyé au moment du diagnostic selon les soins cliniques standard et l'absence de cytogénétique favorable ou à risque intermédiaire doit être confirmée au jour 8. Si l'analyse cytogénétique révèle que le patient présente une cytogénétique à risque non médiocre, ou si les résultats cytogénétiques ne sont pas reçus avant le jour 8, le participant sera retiré de l'étude.
• Patients atteints de leucémie aiguë bilinéaire/biphénotypique
• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant leur entrée dans l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée ou du 6-MP, comme indiqué.
• Les participants qui reçoivent ou ont reçu tout autre agent expérimental dans les 14 jours suivant l'inscription.
• Chimio-, hormono-, radio- ou immunothérapie ou thérapie avec des anticorps monoclonaux ou de petits inhibiteurs de la tyrosine kinase au cours des 4 dernières semaines avant le traitement avec le médicament à l'essai
• Persistance de la toxicité liée au traitement cliniquement pertinente d'un traitement anticancéreux antérieur
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Symptômes cliniques actuels du système nerveux central (SNC) jugés par l'investigateur comme étant liés à une atteinte leucémique du SNC (aucune ponction lombaire requise, une évaluation clinique selon le jugement de l'investigateur est suffisante).
• Le cas échéant, patient présentant une neuropathie périphérique ≥Grade 2 dans les 14 jours précédant l'inscription
• Traitement antérieur par alisertib

• Antécédents connus d'infection à l'hépatite C ou suspicion d'infection à l'hépatite C actuellement active. Les antécédents connus ou soupçonnés d'infection par le virus de l'hépatite B seront exclus si l'une des conditions suivantes est remplie :

  • Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (allogène ou autologue), ou
  • A reçu un schéma thérapeutique contenant du rituximab au cours des 12 derniers mois avant d'entrer dans l'étude, ou
  • Testé positif pour la présence d'au moins 1 des 3 marqueurs suivants dans le sang (évalué lors du dépistage) : antigène de surface de l'hépatite B (HBsAG), anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B (anti-HBc) ou charge virale de l'hépatite B (ADN du VHB). ).
• Insuffisance cardiaque congestive actuelle ou antérieure Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), ou tout antécédent documenté de dysfonctionnement diastolique ou systolique (FEVG < 50 %, telle que mesurée par MUGA scan ou échocardiogramme). Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou autre contre-indication à la chimiothérapie d'induction standard "7 + 3".
• Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé, ou d'apnée du sommeil nécessitant un supplément d'oxygène, et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive.

• Une condition médicale nécessitant l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP); ou des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2). Les patients qui utilisent ces médicaments de façon intermittente doivent répondre aux critères suivants :

  • Aucune utilisation d'IPP dans les 5 jours précédant la première dose d'alisertib
  • Aucune utilisation d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques dans les 24 heures précédant la première dose d'alisertib
• Patients présentant des déficits mentaux ou des troubles psychiatriques qui les empêchent de donner un consentement éclairé ou de suivre le protocole.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques intraveineux, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'alisertib. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'alisertib, associé à la chimiothérapie d'induction standard, peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par l'alisertib ainsi que la cytarabine et l'idarubicine, l'allaitement doit être évité. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique de ß-gonadotrophine chorionique humaine (ß-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
• Bien qu'il ne s'agisse pas de critères d'exclusion absolus, en raison d'interactions médicamenteuses connues, les problèmes ci-dessous doivent être pris en compte lors de l'inscription :

• Le traitement par des médicaments inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, y compris les inducteurs connus de la glycoprotéine P (y compris le millepertuis et la rifampicine) ne doit être utilisé qu'en cas d'absolue nécessité et considéré comme le meilleur choix disponible pour le patient. Si possible, il est recommandé d'envisager des alternatives aux substrats, inhibiteurs ou inducteurs connus de la glycoprotéine P. Les cas doivent être discutés avec le chercheur principal et peuvent être autorisés à sa discrétion.

  • Patients présentant des facteurs psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui les empêchent autrement de donner un consentement éclairé, de suivre le protocole, ou qui entravent potentiellement l'observance du traitement et du suivi de l'étude.
  • Les patients qui se sentent par ailleurs incapables de se conformer au protocole, de l'avis de l'investigateur.