Fase II-studie av Alisertib med induksjonskjemoterapi ved høyrisiko-AML

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha patologisk bekreftet, nylig diagnostisert høyrisiko akutt myeloid leukemi, som definert av minst ett av følgende kriterier

  • Alder over eller lik 65 år
  • Dårlig risiko karyotype, i henhold til Leukemianet-kriteriene
  • Antecedent eller underliggende myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ neoplasma
  • AML med MDS-relaterte endringer
• Voksne, 18 år eller eldre på diagnosetidspunktet, kvalifisert for standard induksjonskjemoterapi i henhold til deres behandlende lege.
• ECOG-ytelsesstatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 50 % målt ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning
• Må ikke ha mottatt systemisk antineoplastisk terapi inkludert strålebehandling innen 14 dager etter påmelding til studien, bortsett fra hydroksyurea eller 6-merkaptopurin for cytoreduksjonsformål. Pasienter kan også ha mottatt all-trans retinsyre (ATRA) hvis det er en tidlig mistanke om akutt promyelocytisk leukemi (APL, M3-AML), selv om disse pasientene vil bli ekskludert fra studien hvis de bekreftes å ha APL.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av: beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min (Cockcroft-Gualt Formula)
• Direkte bilirubin < 2,0 x øvre normalgrense (ULN), SGOT (AST) og SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være opptil 5X ULN hvis det antas å være sekundært til leukemi.
• Effekten av alisertib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført behandling.
• Forsøkspersonen må kunne ta orale medisiner og opprettholde en faste etter behov i 2 timer før og 1 time etter administrering av alisertib.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter vil bli ekskludert fra denne studien hvis de ellers ikke oppfyller kriteriene nevnt i punkt 3.1.1, og er funnet å inneholde "middels" eller "gunstig" risiko cytogenetikk 41:
• Hos slike pasienter vil en prøve for å evaluere pasientens cytogenetikk bli sendt ved diagnosetidspunktet i henhold til standard klinisk behandling, og fraværet av gunstig eller middels risiko cytogenetikk må bekreftes innen dag 8. Hvis den cytogenetiske analysen avslører at pasienten har ikke-dårlig risiko cytogenetikk, eller hvis de cytogenetiske resultatene ikke er mottatt før dag 8, vil deltakeren bli fjernet fra studien.
• Pasienter med akutt bilineal/bifenotypisk leukemi
• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 14 dager før de gikk inn i studien, bortsett fra hydroksyurea eller 6-MP som nevnt.
• Deltakere som mottar eller har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 14 dager etter påmelding.
• Kjemo-, hormon-, radio- eller immunterapi eller terapi med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehemmere innen de siste 4 ukene før behandling med utprøvingsmedisinen
• Vedvarende klinisk relevant terapirelatert toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling
• Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Gjeldende symptomer på det kliniske sentralnervesystemet (CNS) som av utforskeren anses å være relatert til leukemisk CNS-involvering (ingen lumbalpunktur er nødvendig, klinisk vurdering per etterforskers vurdering er tilstrekkelig).
• Hvis aktuelt, pasient med ≥Grad 2 perifer nevropati innen 14 dager før innmelding
• Tidligere behandling med alisertib

• Kjent historie med hepatitt C-infeksjon eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon. Kjent eller mistenkt historie med hepatitt B-infeksjon vil bli ekskludert når noen av følgende betingelser er oppfylt:

  • Mottatt hematopoetisk stamcelletransplantasjon (enten allogen eller autolog), eller
  • Mottatt ethvert behandlingsregime som inneholder rituximab i løpet av de siste 12 månedene før de gikk inn i studien, eller
  • Testet positivt for tilstedeværelse av minst 1 av følgende 3 markører i blod (evaluert ved screening): hepatitt B overflateantigen (HBsAG), antistoffer mot hepatitt B kjerneantigen (anti-HBc), eller hepatitt B viral belastning (HBV DNA) ).
• Nåværende eller historie med kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller enhver historie med dokumentert diastolisk eller systolisk dysfunksjon (LVEF <50 %, målt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram). Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant
• Kjent overfølsomhet overfor forsøksmedisinene eller andre kontraindikasjoner mot standard "7+3" induksjonskjemoterapi.
• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom, eller søvnapné som krever ekstra oksygen, og andre forhold som kan føre til overdreven søvnighet på dagtid.

• En medisinsk tilstand som krever bruk av protonpumpehemmere (PPI); eller histamin 2 (H2) reseptorantagonister. Pasienter som intermitterende bruker disse medisinene, må oppfylle følgende kriterier:

  • Ingen bruk av PPI innen 5 dager før første dose alisertib
  • Ingen bruk av H2-antagonist eller bukspyttkjertelenzymer innen 24 timer før første dose alisertib
• Pasienter med psykiske mangler eller psykiatriske tilstander som hindrer dem fra å gi informert samtykke eller følge protokoll.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av alisertib. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi alisertib, sammen med standard induksjonskjemoterapi, har potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med alisertib samt cytarabin og idarubicin, bør amming unngås. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må bekreftes av et negativt serum ß-humant koriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
• Selv om det ikke er absolutte eksklusjonskriterier, på grunn av kjente medikament-legemiddelinteraksjoner, er følgende problemer som bør vurderes under påmelding:

• Behandling med klinisk signifikante enzyminduserende legemidler, inkludert kjente P-glykoproteinindusere (inkludert johannesurt og rifampicin) bør kun brukes hvis det er absolutt nødvendig og anses å være det beste tilgjengelige valget for pasienten. Hvis mulig anbefales det å vurdere alternativer til kjente substrater, inhibitorer eller induktorer av P-glykoprotein. Saker bør diskuteres med hovedetterforskeren, og kan tillates etter hans/hennes skjønn.

  • Pasienter med psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske faktorer som ellers hindrer dem i å gi informert samtykke, følge protokollen, eller som potensielt hindrer etterlevelse av studiebehandling og oppfølging.
  • Pasienter som ellers oppleves ute av stand til å overholde protokollen, mener utrederen.