Испытание фазы II алисертиба с индукционной химиотерапией при ОМЛ высокого риска

Критерии включения:

• Участники должны иметь патологически подтвержденный, недавно диагностированный острый миелоидный лейкоз высокого риска, как определено по крайней мере одним из следующих критериев.

  • Возраст больше или равен 65 годам
  • Кариотип низкого риска по критериям Leukemianet
  • Предшествующий или лежащий в основе миелодиспластический синдром или миелопролиферативное новообразование
  • AML с изменениями, связанными с MDS
• Взрослые в возрасте 18 лет и старше на момент постановки диагноза, имеющие право на стандартную индукционную химиотерапию в соответствии с их лечащим врачом.
• Функциональный статус по ECOG 0-2 (Карновский ≥60%, см. Приложение А)
• Фракция выброса левого желудочка > 50% по данным эхокардиограммы или сканирования MUGA
• Не должны получать системную противоопухолевую терапию, включая лучевую терапию, в течение 14 дней после включения в исследование, за исключением гидроксимочевины или 6-меркаптопурина для целей циторедукции. Пациенты также могли получать полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), если есть раннее подозрение на острый промиелоцитарный лейкоз (APL, M3-AML), хотя в случае подтверждения наличия APL эти пациенты будут исключены из исследования.
• Адекватная функция почек, определяемая по: расчетному клиренсу креатинина ≥40 мл/мин (формула Кокрофта-Гуальта)
• Прямой билирубин < 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН), SGOT (AST) и SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. АСТ и/или АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН, если считается, что они являются вторичными по отношению к лейкемии.
• Влияние алисертиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что другие химиотерапевтические средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. . Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
• Субъект должен быть в состоянии принимать пероральные препараты и поддерживать голодание в течение 2 часов до и 1 часа после введения алисертиба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены из этого исследования, если они не соответствуют другим критериям, указанным в пункте 3.1.1. и обнаруживают «промежуточный» или «благоприятный» риск цитогенетики 41:
• У таких пациентов образец для оценки цитогенетики пациента будет отправлен во время постановки диагноза в соответствии со стандартной клинической помощью, а отсутствие благоприятной цитогенетики или цитогенетики промежуточного риска должно быть подтверждено к 8-му дню. Если цитогенетический анализ выявит, что у пациента цитогенетика с неплохим риском, или если результаты цитогенеза не будут получены до 8-го дня, участник будет исключен из исследования.
• Пациенты с острым билинейным/бифенотипическим лейкозом
• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 14 дней до включения в исследование, за исключением гидроксимочевины или 6-МП, как указано.
• Участники, которые получают или получали какие-либо другие исследовательские агенты в течение 14 дней после регистрации.
• Химио-, гормоно-, радио- или иммунотерапия или терапия моноклональными антителами или малыми ингибиторами тирозинкиназы в течение последних 4 недель до лечения исследуемым препаратом
• Сохранение клинически значимой токсичности, связанной с терапией, от предшествующей противораковой терапии.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Текущие клинические симптомы центральной нервной системы (ЦНС), которые, по мнению исследователя, связаны с лейкемическим поражением ЦНС (люмбальная пункция не требуется, достаточно клинической оценки по мнению исследователя).
• Если применимо, пациент с периферической невропатией ≥2 степени в течение 14 дней до включения в исследование.
• Предшествующее лечение алисертибом

• Инфекция гепатита С в анамнезе или подозрение на активную инфекцию гепатита С в настоящее время. Известная или предполагаемая инфекция гепатита В в анамнезе будет исключена при соблюдении любого из следующих условий:

  • Получили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллогенных или аутологичных) или
  • Получали любую схему лечения, содержащую ритуксимаб, за последние 12 месяцев до включения в исследование, или
  • Положительный результат теста на наличие по крайней мере 1 из следующих 3 маркеров в крови (оценивается при скрининге): поверхностный антиген гепатита В (HBsAG), антитела против корового антигена гепатита В (анти-HBc) или вирусная нагрузка гепатита В (ДНК ВГВ). ).
• Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в настоящее время или в анамнезе, или любая документированная диастолическая или систолическая дисфункция в анамнезе (ФВ ЛЖ <50%, по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы). Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или другие противопоказания к стандартной индукционной химиотерапии «7+3».
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне или апноэ во сне, требующее дополнительного кислорода, и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости.

• Медицинское состояние, требующее применения ингибиторов протонной помпы (ИПП); или антагонисты рецептора гистамина 2 (H2). Пациенты, которые периодически используют эти лекарства, должны соответствовать следующим критериям:

  • Не использовать ИПП в течение 5 дней до первой дозы алисертиба.
  • Не использовать антагонист Н2 или панкреатических ферментов в течение 24 часов до первой дозы алисертиба.
• Пациенты с психическими расстройствами или психическими заболеваниями, которые не позволяют им дать информированное согласие или следовать протоколу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку алисертиб, наряду со стандартной индукционной химиотерапией, потенциально может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери алисертибом, а также цитарабином и идарубицином, следует избегать грудного вскармливания. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Хотя это и не является абсолютным критерием исключения из-за известных лекарственных взаимодействий, ниже приведены вопросы, которые следует учитывать при регистрации:

• Лечение клинически значимыми препаратами, индуцирующими ферменты, в том числе известными индукторами Р-гликопротеина (включая зверобой продырявленный и рифампицин), следует применять только в случае крайней необходимости и рассматривать как наилучший доступный выбор для пациента. По возможности рекомендуется рассматривать альтернативы известным субстратам, ингибиторам или индукторам Р-гликопротеина. Дела должны обсуждаться с главным следователем и могут быть разрешены по его/ее усмотрению.

  • Пациенты с психологическими, семейными, социальными или географическими факторами, которые иным образом мешают им дать информированное согласие, следовать протоколу или потенциально препятствовать соблюдению исследуемого лечения и последующего наблюдения.
  • Пациенты, которые иначе чувствовали себя неспособными соблюдать протокол, по мнению исследователя.