Phase-II-Studie mit Alisertib mit Induktionschemotherapie bei Hochrisiko-AML

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine pathologisch bestätigte, neu diagnostizierte akute myeloische Hochrisiko-Leukämie haben, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert

  • Alter größer oder gleich 65 Jahre
  • Karyotyp mit schlechtem Risiko gemäß den Leukemianet-Kriterien
  • Vorangegangenes oder zugrunde liegendes myelodysplastisches Syndrom oder myeloproliferative Neoplasie
  • AML mit MDS-bezogenen Änderungen
• Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Diagnose mindestens 18 Jahre alt sind und nach Angaben ihres behandelnden Arztes für eine Standard-Induktions-Chemotherapie in Frage kommen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %, gemessen durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan
• Darf innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschluss keine systemische antineoplastische Therapie einschließlich Strahlentherapie erhalten haben, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder 6-Mercaptopurin zum Zweck der Zytoreduktion. Die Patienten haben möglicherweise auch all-trans-Retinsäure (ATRA) erhalten, wenn ein früher Verdacht auf akute Promyelozytenleukämie (APL, M3-AML) besteht, obwohl diese Patienten bei bestätigter APL von der Studie ausgeschlossen werden.
• Angemessene Nierenfunktion wie definiert durch: berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min (Cockcroft-Gualt-Formel)
• Direktes Bilirubin < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), SGOT (AST) und SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. AST und/oder ALT können bis zu 5x ULN betragen, wenn angenommen wird, dass sie sekundär zu Leukämie sind.
• Die Auswirkungen von Alisertib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere Chemotherapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Der Proband muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von Alisertib zu fasten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie die in Punkt 3.1.1 genannten Kriterien nicht anderweitig erfüllen, und zeigen ein „mittleres“ oder „günstiges“ Risiko für die Zytogenetik 41:
• Bei solchen Patienten wird zum Zeitpunkt der Diagnose gemäß klinischer Standardversorgung eine Probe zur Beurteilung der Patientenzytogenetik verschickt, und das Fehlen einer günstigen Zytogenetik oder Zytogenetik mit mittlerem Risiko muss bis Tag 8 bestätigt werden. Wenn die zytogenetische Analyse zeigt, dass der Patient keine risikoarme Zytogenetik aufweist, oder wenn die zytogenetischen Ergebnisse nicht vor Tag 8 eingehen, wird der Teilnehmer aus der Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit akuter bilinealer/biphänotypischer Leukämie
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie einer Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder 6-MP, wie angegeben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung andere Prüfsubstanzen erhalten oder erhalten haben.
• Chemo-, Hormon-, Radio- oder Immuntherapie oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder kleinen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Persistenz einer klinisch relevanten therapiebedingten Toxizität aus einer früheren Krebstherapie
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Aktuelle klinische Symptome des Zentralnervensystems (ZNS), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer leukämischen ZNS-Beteiligung zusammenhängen (keine Lumbalpunktion erforderlich, klinische Beurteilung nach Ermessen des Prüfarztes ausreichend).
• Falls zutreffend, Patient mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme
• Vorbehandlung mit Alisertib

• Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Infektion oder Verdacht auf derzeit aktive Hepatitis-C-Infektion. Eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion wird ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

  • Erhaltene hämatopoetische Stammzelltransplantation (entweder allogen oder autolog) oder
  • In den letzten 12 Monaten vor Eintritt in die Studie ein Rituximab-haltiges Behandlungsschema erhalten haben oder
  • Positiv auf das Vorhandensein von mindestens 1 der folgenden 3 Marker im Blut getestet (ausgewertet beim Screening): Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAG), Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) oder Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA ).
• Aktuelle oder Vorgeschichte einer dekompensierten Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder eine Vorgeschichte mit dokumentierter diastolischer oder systolischer Dysfunktion (LVEF <50 %, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm). Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder andere Kontraindikationen für die Standard-"7+3"-Induktions-Chemotherapie.
• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom oder Schlafapnoe, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert, und andere Zustände, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können.

• Ein medizinischer Zustand, der die Verwendung von Protonenpumpenhemmern (PPIs) erfordert; oder Histamin 2 (H2)-Rezeptorantagonisten. Patienten, die diese Medikamente intermittierend einnehmen, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Keine Anwendung von PPI innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib
  • Keine Anwendung von H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von Alisertib
• Patienten mit geistigen Defiziten oder psychiatrischen Erkrankungen, die sie daran hindern, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll zu befolgen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte gastrointestinale Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Alisertib zusammen mit einer Standard-Induktions-Chemotherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen birgt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Alisertib sowie Cytarabin und Idarubicin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen vermieden werden. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests für β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Obwohl dies aufgrund bekannter Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln keine absoluten Ausschlusskriterien sind, sind die folgenden Punkte aufgeführt, die bei der Registrierung berücksichtigt werden sollten:

• Die Behandlung mit klinisch signifikanten enzyminduzierenden Arzneimitteln, einschließlich bekannter P-Glykoprotein-Induktoren (einschließlich Johanniskraut und Rifampicin), sollte nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist und als die beste verfügbare Wahl für den Patienten angesehen wird. Wenn möglich, wird empfohlen, Alternativen zu bekannten Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein in Betracht zu ziehen. Fälle sollten mit dem Hauptermittler besprochen werden und können nach seinem/ihrem Ermessen zugelassen werden.

  • Patienten mit psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Faktoren, die sie anderweitig daran hindern, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, das Protokoll zu befolgen oder die Compliance mit der Studienbehandlung und der Nachsorge potenziell zu behindern.
  • Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes anderweitig nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten.