Ensayo de fase II de alisertib con quimioterapia de inducción en LMA de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener leucemia mieloide aguda de alto riesgo recién diagnosticada patológicamente confirmada, según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios

  • Edad mayor o igual a 65 años
  • Cariotipo de pobre riesgo, según los criterios de Leukemianet
  • Síndrome mielodisplásico o neoplasia mieloproliferativa antecedente o subyacente
  • AML con cambios relacionados con MDS
• Adultos, de 18 años o más en el momento del diagnóstico, elegibles para quimioterapia de inducción estándar según su médico tratante.
• Estado funcional ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50% medida por ecocardiograma o exploración MUGA
• No debe haber recibido terapia antineoplásica sistémica, incluida la radioterapia, dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio, excepto hidroxiurea o 6-mercaptopurina para fines de citorreducción. Los pacientes también pueden haber recibido ácido retinoico todo trans (ATRA) si existe una sospecha temprana de leucemia promielocítica aguda (APL, M3-AML), aunque si se confirma que tienen APL, estos pacientes serán excluidos del estudio.
• Función renal adecuada definida por: aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gualt)
• Bilirrubina directa < 2,0 x límite superior de la normalidad (ULN), SGOT (AST) y SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. AST y/o ALT pueden ser de hasta 5X LSN si se cree que son secundarios a la leucemia.
• Se desconocen los efectos de alisertib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de finalizar la terapia.
• El sujeto debe poder tomar medicación oral y mantener un ayuno según sea necesario durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de alisertib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos de este estudio si no cumplen con los criterios mencionados en la viñeta 3.1.1, y se encuentra que albergan citogenética de riesgo "intermedio" o "favorable" 41:
• En tales pacientes, se enviará una muestra para evaluar la citogenética del paciente en el momento del diagnóstico según la atención clínica estándar y la ausencia de citogenética favorable o de riesgo intermedio debe confirmarse antes del día 8. Si el análisis citogenético revela que el paciente alberga una citogenética de bajo riesgo, o si los resultados citogenéticos no se reciben antes del día 8, se eliminará al participante del estudio.
• Pacientes con leucemia aguda bilineal/bifenotípica
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, excepto para hidroxiurea o 6-MP, según se indique.
• Participantes que están recibiendo o han recibido cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
• Quimioterapia, hormonas, radioterapia o inmunoterapia o terapia con anticuerpos monoclonales o pequeños inhibidores de la tirosina cinasa en las últimas 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del ensayo.
• Persistencia de toxicidad relacionada con la terapia clínicamente relevante de una terapia anticancerosa anterior
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Síntomas clínicos actuales del sistema nervioso central (SNC) considerados por el investigador como relacionados con la afectación leucémica del SNC (no se requiere punción lumbar, la evaluación clínica según el criterio del investigador es suficiente).
• Si corresponde, paciente con neuropatía periférica ≥Grado 2 dentro de los 14 días antes de la inscripción
• Tratamiento previo con alisertib

• Antecedentes conocidos de infección por hepatitis C o sospecha de infección por hepatitis C actualmente activa. Se excluirán antecedentes conocidos o sospechados de infección por hepatitis B cuando se cumpla alguna de las siguientes condiciones:

  • Recibió un trasplante de células madre hematopoyéticas (ya sea alogénico o autólogo), o
  • Recibió cualquier régimen de tratamiento que contenga rituximab en los últimos 12 meses antes de ingresar al estudio, o
  • Dio positivo por la presencia de al menos 1 de los siguientes 3 marcadores en sangre (evaluados en la detección): antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG), anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) o carga viral de la hepatitis B (ADN del VHB). ).
• Insuficiencia cardíaca congestiva actual o anterior clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o cualquier historial de disfunción diastólica o sistólica documentada (FEVI <50 %, según lo medido por exploración MUGA o ecocardiograma). Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo u otra contraindicación a la quimioterapia de inducción estándar "7+3".
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado o apnea del sueño que requiere oxígeno suplementario y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva.

• Una condición médica que requiere el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP); o antagonistas de los receptores de histamina 2 (H2). Los pacientes que utilizan estos medicamentos de forma intermitente, deben cumplir con los siguientes criterios:

  • No uso de IBP en los 5 días anteriores a la primera dosis de alisertib
  • No uso de antagonistas H2 o enzimas pancreáticas dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de alisertib
• Pacientes con déficits mentales o condiciones psiquiátricas que les impiden dar su consentimiento informado o seguir el protocolo.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimientos gastrointestinales que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque alisertib, junto con la quimioterapia de inducción estándar, tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con alisertib, así como con citarabina e idarubicina, se debe evitar la lactancia. La confirmación de que la mujer no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de ß-gonadotropina coriónica humana ( ß-hCG) obtenida durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Aunque no son criterios de exclusión absolutos, debido a las interacciones medicamentosas conocidas, a continuación se presentan los problemas que se deben considerar durante la inscripción:

• El tratamiento con fármacos inductores de enzimas clínicamente significativos, incluidos los inductores de la glicoproteína P conocidos (como la hierba de San Juan y la rifampicina), debe usarse solo si es absolutamente necesario y se considera que es la mejor opción disponible para el paciente. Si es posible, se recomienda considerar alternativas a los sustratos, inhibidores o inductores conocidos de la glicoproteína P. Los casos deben discutirse con el investigador principal y pueden permitirse según su criterio.

  • Pacientes con factores psicológicos, familiares, sociales o geográficos que les impidan dar su consentimiento informado, seguir el protocolo o dificultar potencialmente el cumplimiento del tratamiento y el seguimiento del estudio.
  • Pacientes que, en opinión del investigador, se sientan incapaces de cumplir con el protocolo.