Studie fáze II alisertibu s indukční chemoterapií u vysoce rizikové AML

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít patologicky potvrzenou, nově diagnostikovanou vysoce rizikovou akutní myeloidní leukémii definovanou alespoň jedním z následujících kritérií

  • Věk vyšší nebo rovný 65 letům
  • Špatný rizikový karyotyp, podle kritérií Leukemianet
  • Předcházející nebo základní myelodysplastický syndrom nebo myeloproliferativní novotvar
  • AML se změnami souvisejícími s MDS
• Dospělí, věk 18 let nebo starší v době diagnózy, způsobilí pro standardní indukční chemoterapii podle jejich ošetřujícího lékaře.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Ejekční frakce levé komory > 50 % měřeno echokardiogramem nebo skenem MUGA
• Nesmí dostat systémovou antineoplastickou terapii včetně radiační terapie do 14 dnů od zařazení do studie, s výjimkou hydroxymočoviny nebo 6-merkaptopurinu pro účely cytoredukce. Pacienti mohli také dostávat kyselinu all-trans retinovou (ATRA), pokud existuje časné podezření na akutní promyelocytární leukémii (APL, M3-AML), ačkoli pokud se potvrdí, že mají APL, budou tito pacienti ze studie vyloučeni.
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako: vypočtená clearance kreatininu ≥40 ml/min (Cockcroft-Gualtův vzorec)
• Přímý bilirubin < 2,0 x horní hranice normy (ULN), SGOT (AST) a SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5X ULN, pokud se předpokládá, že jsou sekundární k leukémii.
• Účinky alisertibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní chemoterapeutika jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení terapie.
• Subjekt musí být schopen užívat perorální léky a držet hladovění podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání alisertibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou z této studie vyloučeni, pokud jinak nesplňují kritéria uvedená v odrážce 3.1.1, a bylo zjištěno, že obsahují cytogenetiku „středního“ nebo „příznivého“ rizika 41:
• U takových pacientů bude v době diagnózy zaslán vzorek k vyhodnocení cytogenetiky pacienta standardní klinickou péčí a nepřítomnost příznivé cytogenetiky nebo cytogenetiky se středním rizikem musí být potvrzena do 8. dne. Pokud cytogenetická analýza odhalí, že pacient má cytogenetiku s nízkým rizikem, nebo pokud cytogenetické výsledky neobdrží před 8. dnem, bude účastník ze studie vyloučen.
• Pacienti s akutní bilineární/bifenotypovou leukémií
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 14 dnů před vstupem do studie, s výjimkou hydroxymočoviny nebo 6-MP, jak je uvedeno.
• Účastníci, kteří do 14 dnů od přihlášení přijímají nebo obdrželi jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Chemo-, hormonální-, radio- nebo imunoterapie nebo terapie monoklonálními protilátkami nebo malými inhibitory tyrosinkinázy během posledních 4 týdnů před léčbou zkušebním lékem
• Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí protinádorové léčby
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Současné klinické symptomy centrálního nervového systému (CNS) považované zkoušejícím za související s leukemickým postižením CNS (nevyžaduje se lumbální punkce, klinické hodnocení podle úsudku zkoušejícího je dostatečné).
• Pokud je to vhodné, pacient s periferní neuropatií ≥2. stupně během 14 dnů před zařazením
• Předchozí léčba alisertibem

• Známá anamnéza infekce hepatitidou C nebo podezření na aktuálně aktivní infekci hepatitidy C. Známá nebo suspektní anamnéza infekce hepatitidy B bude vyloučena, pokud bude splněna některá z následujících podmínek:

  • Přijatá transplantace krvetvorných buněk (buď alogenní nebo autologní), popř
  • Během posledních 12 měsíců před vstupem do studie dostávali jakýkoli léčebný režim obsahující rituximab, nebo
  • Pozitivně testován na přítomnost alespoň 1 z následujících 3 markerů v krvi (vyhodnoceno při screeningu): povrchový antigen hepatitidy B (HBsAG), protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc) nebo virová nálož hepatitidy B (HBV DNA ).
• Současné nebo anamnéza městnavého srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4 nebo jakákoliv anamnéza dokumentované diastolické nebo systolické dysfunkce (LVEF < 50 %, měřeno skenem MUGA nebo echokardiogramem). Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo jiná kontraindikace standardní indukční chemoterapie "7+3".
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe nebo spánkové apnoe vyžadující doplňkový kyslík a další stavy, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti.

• Zdravotní stav vyžadující použití inhibitorů protonové pumpy (PPI); nebo antagonisté receptoru histaminu 2 (H2). Pacienti, kteří přerušovaně užívají tyto léky, musí splňovat následující kritéria:

  • Žádné použití PPI během 5 dnů před první dávkou alisertibu
  • Bez použití H2 antagonistů nebo pankreatických enzymů během 24 hodin před první dávkou alisertibu
• Pacienti s mentálním deficitem nebo psychiatrickými stavy, které jim znemožňují dát informovaný souhlas nebo dodržovat protokol.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Známé GI onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože alisertib spolu se standardní indukční chemoterapií nese potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky alisertibem, stejně jako cytarabinem a idarubicinem, je třeba se vyhnout kojení. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na ß-lidský choriový gonadotropin (ß-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
• Ačkoli se nejedná o kritéria absolutního vyloučení, kvůli známým lékovým interakcím, níže jsou uvedeny problémy, které by měly být zváženy při zápisu:

• Léčba klinicky významnými léky indukujícími enzymy, včetně známých induktorů P-glykoproteinu (včetně třezalky tečkované a rifampicinu) by měla být použita pouze tehdy, je-li to absolutně nezbytné a považováno za nejlepší dostupnou volbu pro pacienta. Pokud je to možné, doporučuje se zvážit alternativy ke známým substrátům, inhibitorům nebo induktorům P-glykoproteinu. Případy by měly být projednány s hlavním zkoušejícím a mohou být povoleny podle jeho/jejího uvážení.

  • Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, které jim jinak znemožňují poskytnout informovaný souhlas, dodržovat protokol nebo potenciálně bránit dodržování studijní léčby a následného sledování.
  • Pacienti, kteří se jinak podle názoru zkoušejícího cítí neschopní dodržovat protokol.