Fase II-forsøg med Alisertib med induktionskemoterapi ved højrisiko-AML

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have patologisk bekræftet, nyligt diagnosticeret højrisiko akut myeloid leukæmi, som defineret af mindst et af følgende kriterier

  • Alder større end eller lig med 65 år
  • Dårlig risiko karyotype i henhold til Leukemianet kriterier
  • Forudgående eller underliggende myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ neoplasma
  • AML med MDS-relaterede ændringer
• Voksne, 18 år eller ældre på diagnosetidspunktet, berettiget til standard induktionskemoterapi ifølge deres behandlende læge.
• ECOG ydeevnestatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 50 % målt ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning
• Må ikke have modtaget systemisk antineoplastisk behandling inklusiv strålebehandling inden for 14 dage efter studieindskrivningen, undtagen hydroxyurinstof eller 6-mercaptopurin med henblik på cytoreduktion. Patienter kan også have modtaget all-trans retinsyre (ATRA), hvis der er en tidlig mistanke om akut promyelocytisk leukæmi (APL, M3-AML), men hvis det bekræftes, at de har APL, vil disse patienter blive udelukket fra undersøgelsen.
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved: beregnet kreatininclearance ≥40 ml/min (Cockcroft-Gualt Formula)
• Direkte bilirubin < 2,0 x øvre normalgrænse (ULN), SGOT (AST) og SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5X ULN, hvis det menes at være sekundært til leukæmi.
• Virkningerne af alisertib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi andre kemoterapeutiske midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og 6 måneder efter afslutning af behandlingen.
• Forsøgspersonen skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 1 time efter administration af alisertib.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter vil blive udelukket fra denne undersøgelse, hvis de ellers ikke opfylder kriterierne nævnt i punkt 3.1.1, og viser sig at rumme "mellemliggende" eller "gunstig" risiko cytogenetik 41:
• Hos sådanne patienter vil en prøve til evaluering af patientens cytogenetik blive sendt på diagnosetidspunktet i henhold til standard klinisk behandling, og fraværet af gunstig eller mellemrisiko cytogenetik skal bekræftes på dag 8. Hvis den cytogenetiske analyse afslører, at patienten rummer ikke-dårlig risiko cytogenetik, eller hvis de cytogenetiske resultater ikke modtages før dag 8, vil deltageren blive fjernet fra undersøgelsen.
• Patienter med akut bilineal/bifænotypisk leukæmi
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før indtræden i undersøgelsen, bortset fra hydroxyurinstof eller 6-MP som nævnt.
• Deltagere, der modtager eller har modtaget andre undersøgelsesmidler inden for 14 dage efter tilmelding.
• Kemo-, hormon-, radio- eller immunterapi eller terapi med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehæmmere inden for de seneste 4 uger før behandling med forsøgslægemidlet
• Vedvarende klinisk relevant terapirelateret toksicitet fra tidligere anticancerterapi
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Aktuelle symptomer på det kliniske centralnervesystem (CNS), som af investigator vurderes at være relateret til leukæmi CNS-involvering (ingen lumbalpunktur påkrævet, klinisk vurdering pr. investigators vurdering er tilstrækkelig).
• Hvis relevant, patient med ≥Grade 2 perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning
• Forudgående behandling med alisertib

• Kendt historie med hepatitis C-infektion eller mistænkt aktuelt aktiv hepatitis C-infektion. Kendt eller mistænkt historie med hepatitis B-infektion vil blive udelukket, når en af ​​følgende betingelser er opfyldt:

  • Modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation (enten allogen eller autolog), eller
  • Modtaget ethvert rituximab-holdigt behandlingsregime inden for de sidste 12 måneder før indtræden i undersøgelsen, eller
  • Testet positivt for tilstedeværelsen af ​​mindst 1 af følgende 3 markører i blodet (vurderet ved screening): hepatitis B overfladeantigen (HBsAG), antistoffer mod hepatitis B kerneantigen (anti-HBc) eller hepatitis B virusbelastning (HBV DNA) ).
• Aktuel eller historie med kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller enhver historie med dokumenteret diastolisk eller systolisk dysfunktion (LVEF <50 %, målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram). Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
• Kendt overfølsomhed over for forsøgsmedicinen eller anden kontraindikation til standard "7+3" induktionskemoterapi.
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom eller søvnapnø, der kræver supplerende ilt, og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne.

• En medicinsk tilstand, der kræver brug af protonpumpehæmmere (PPI'er); eller histamin 2 (H2) receptorantagonister. Patienter, der intermitterende bruger disse medikamenter, skal opfylde følgende kriterier:

  • Ingen brug af PPI'er inden for 5 dage før den første dosis alisertib
  • Ingen brug af H2-antagonist eller bugspytkirtelenzymer inden for 24 timer før den første dosis alisertib
• Patienter med psykiske mangler eller psykiatriske tilstande, der forhindrer dem i at give informeret samtykke eller følge protokol.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi alisertib sammen med standard induktionskemoterapi har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med alisertib samt cytarabin og idarubicin, bør amning undgås. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum ß-humant choriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
• Selvom det ikke er absolutte eksklusionskriterier, på grund af kendte lægemiddel-interaktioner, er nedenstående problemer, der bør overvejes under tilmelding:

• Behandling med klinisk signifikante enzyminducerende lægemidler, herunder kendte P-glykoproteininducere (inklusive perikon og rifampicin) bør kun anvendes, hvis det er absolut nødvendigt og anses for at være det bedst tilgængelige valg for patienten. Hvis det er muligt, anbefales det, at alternativer til kendte substrater, inhibitorer eller inducere af P-glycoprotein overvejes. Sager bør diskuteres med hovedefterforskeren og kan tillades efter hans/hendes skøn.

  • Patienter med psykologiske, familiære, sociale eller geografiske faktorer, der ellers forhindrer dem i at give informeret samtykke, efter protokollen, eller potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesbehandling og -opfølgning.
  • Patienter, som ellers ikke føles i stand til at overholde protokollen, efter investigators mening.