Studio di fase II di Alisertib con chemioterapia di induzione nella leucemia mieloide acuta ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una leucemia mieloide acuta ad alto rischio patologicamente confermata, di nuova diagnosi, come definita da almeno uno dei seguenti criteri

  • Età maggiore o uguale a 65 anni
  • Cariotipo a rischio scarso, secondo i criteri Leukemianet
  • Sindrome mielodisplastica antecedente o sottostante o neoplasia mieloproliferativa
  • AML con modifiche relative a MDS
• Adulti di età pari o superiore a 18 anni al momento della diagnosi, idonei per la chemioterapia di induzione standard secondo il proprio medico curante.
• Performance status ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA
• Non deve aver ricevuto terapia antineoplastica sistemica inclusa la radioterapia entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione di idrossiurea o 6-mercaptopurina ai fini della citoriduzione. I pazienti possono anche aver ricevuto acido all-trans retinoico (ATRA) se vi è un sospetto precoce di leucemia promielocitica acuta (APL, M3-AML), sebbene se confermato di avere APL questi pazienti saranno esclusi dallo studio.
• Funzionalità renale adeguata come definita da: clearance della creatinina calcolata ≥40 mL/min (formula di Cockcroft-Gualt)
• Bilirubina diretta < 2,0 x limite superiore della norma (ULN), SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. L'AST e/o l'ALT possono essere fino a 5 volte l'ULN se ritenuti secondari alla leucemia.
• Gli effetti di alisertib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della terapia.
• Il soggetto deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di alisertib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I pazienti saranno esclusi da questo studio se non soddisfano altrimenti i criteri menzionati nel punto 3.1.1, e si è scoperto che ospitano citogenetica di rischio "intermedio" o "favorevole" 41:
• In tali pazienti, un campione per valutare la citogenetica del paziente verrà inviato al momento della diagnosi per cure cliniche standard e l'assenza di citogenetica favorevole o a rischio intermedio deve essere confermata entro il giorno 8. Se l'analisi citogenetica rivela che il paziente presenta una citogenetica a basso rischio o se i risultati citogenetici non vengono ricevuti prima del giorno 8, il partecipante verrà rimosso dallo studio.
• Pazienti con leucemia acuta bilineare/bifenotipica
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di idrossiurea o 6-MP come indicato.
• - Partecipanti che stanno ricevendo o hanno ricevuto altri agenti sperimentali entro 14 giorni dall'iscrizione.
• Chemio-, ormono-, radio- o immunoterapia o terapia con anticorpi monoclonali o piccoli inibitori della tirosin-chinasi nelle ultime 4 settimane prima del trattamento con il farmaco sperimentale
• Persistenza di tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente terapia antitumorale
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Sintomi clinici attuali del sistema nervoso centrale (SNC) ritenuti dallo sperimentatore correlati al coinvolgimento leucemico del SNC (non è richiesta alcuna puntura lombare, la valutazione clinica secondo il giudizio dello sperimentatore è sufficiente).
• Se applicabile, paziente con neuropatia periferica di grado ≥ 2 entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Precedente trattamento con alisertib

• Storia nota di infezione da epatite C o sospetta infezione da epatite C attualmente attiva. La storia nota o sospetta di infezione da epatite B sarà esclusa quando si verifica una delle seguenti condizioni:

  • Ricevuto trapianto di cellule staminali emopoietiche (allogenico o autologo), o
  • Ha ricevuto qualsiasi regime di trattamento contenente rituximab negli ultimi 12 mesi prima di entrare nello studio, o
  • Test positivo per la presenza di almeno 1 dei seguenti 3 marcatori nel sangue (valutati allo screening): antigene di superficie dell'epatite B (HBsAG), anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) o carica virale dell'epatite B (HBV DNA ).
• Attuale o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), o qualsiasi anamnesi di disfunzione diastolica o sistolica documentata (LVEF <50%, misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma). Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o altra controindicazione alla chemioterapia di induzione standard "7+3".
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata o apnea notturna che richiede ossigeno supplementare e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna.

• Una condizione medica che richiede l'uso di inibitori della pompa protonica (PPI); o antagonisti del recettore dell'istamina 2 (H2). I pazienti che usano in modo intermittente questi farmaci devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Nessun uso di PPI nei 5 giorni precedenti la prima dose di alisertib
  • Nessun uso di antagonisti H2 o enzimi pancreatici nelle 24 ore precedenti la prima dose di alisertib
• Pazienti con deficit mentali o condizioni psichiatriche che impediscono loro di dare il consenso informato o seguire il protocollo.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Malattia gastrointestinale nota o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib. Gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché alisertib, insieme alla chemioterapia di induzione standard, comporta potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con alisertib, citarabina e idarubicina, l'allattamento al seno deve essere evitato. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della ß-gonadotropina corionica umana (ß-hCG) sierica ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
• Sebbene non siano criteri di esclusione assoluta, a causa di interazioni farmacologiche note, di seguito sono riportati i problemi che dovrebbero essere considerati durante l'arruolamento:

• Il trattamento con farmaci induttori enzimatici clinicamente significativi, compresi i noti induttori della glicoproteina P (inclusi l'erba di San Giovanni e la rifampicina) deve essere utilizzato solo se assolutamente necessario e considerato la migliore scelta disponibile per il paziente. Se possibile, si raccomanda di prendere in considerazione alternative a substrati, inibitori o induttori noti della glicoproteina P. I casi devono essere discussi con il ricercatore principale e possono essere consentiti a sua discrezione.

  • - Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici che altrimenti impediscono loro di fornire il consenso informato, seguire il protocollo o potenzialmente ostacolare la compliance al trattamento in studio e al follow-up.
  • Pazienti che altrimenti si sentono incapaci di rispettare il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.