Fas II-studie av Alisertib med induktionskemoterapi vid högrisk AML

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha patologiskt bekräftad, nyligen diagnostiserad akut myeloid leukemi med hög risk, enligt definitionen av minst ett av följande kriterier

  • Ålder högre än eller lika med 65 år
  • Dålig riskkaryotyp, enligt Leukemianets kriterier
  • Föregående eller underliggande myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativ neoplasm
  • AML med MDS-relaterade förändringar
• Vuxna, 18 år eller äldre vid tidpunkten för diagnos, berättigade till standardinduktionskemoterapi enligt sin behandlande läkare.
• ECOG-prestandastatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 50 % mätt med ekokardiogram eller MUGA-skanning
• Får inte ha fått systemisk antineoplastisk behandling inklusive strålbehandling inom 14 dagar efter inskrivningen av studien, förutom hydroxiurea eller 6-merkaptopurin i cytoreduktionssyfte. Patienter kan också ha fått all-trans retinoinsyra (ATRA) om det finns en tidig misstanke om akut promyelocytisk leukemi (APL, M3-AML), även om de bekräftas att de har APL kommer dessa patienter att exkluderas från studien.
• Adekvat njurfunktion enligt definitionen av: beräknat kreatininclearance ≥40 ml/min (Cockcroft-Gualt Formula)
• Direkt bilirubin < 2,0 x övre normalgräns (ULN), SGOT (AST) och SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT och/eller ALAT kan vara upp till 5X ULN om det anses vara sekundärt till leukemi.
• Effekterna av alisertib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra kemoterapeutiska medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad terapi.
• Försökspersonen måste kunna ta oral medicin och bibehålla en fasta vid behov i 2 timmar före och 1 timme efter administrering av alisertib.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter kommer att uteslutas från denna studie om de inte på annat sätt uppfyller kriterierna som nämns i punkt 3.1.1, och har visat sig ha "mellanliggande" eller "gynnsam" risk cytogenetik 41:
• Hos sådana patienter kommer ett prov för att utvärdera patientens cytogenetik att skickas vid tidpunkten för diagnos per standard klinisk vård och frånvaron av gynnsam eller medelrisk cytogenetik måste bekräftas senast dag 8. Om den cytogenetiska analysen avslöjar att patienten har icke-dålig risk cytogenetik, eller om de cytogenetiska resultaten inte erhålls före dag 8, kommer deltagaren att tas bort från studien.
• Patienter med akut bilineal/bifenotypisk leukemi
• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 14 dagar innan de gick in i studien, med undantag för hydroxiurea eller 6-MP som noterats.
• Deltagare som tar emot eller har fått andra undersökningsmedel inom 14 dagar efter registreringen.
• Kemo-, hormon-, radio- eller immunterapi eller terapi med monoklonala antikroppar eller små tyrosinkinashämmare under de senaste 4 veckorna före behandling med försöksläkemedlet
• Ihållande kliniskt relevant terapirelaterad toxicitet från tidigare anticancerterapi
• Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• Aktuella symtom från det kliniska centrala nervsystemet (CNS) som av utredaren bedöms vara relaterade till leukemisk CNS-inblandning (ingen lumbalpunktion krävs, klinisk bedömning enligt utredarens bedömning är tillräcklig).
• Om tillämpligt, patient med ≥Grad 2 perifer neuropati inom 14 dagar före inskrivning
• Tidigare behandling med alisertib

• Känd historia av hepatit C-infektion eller misstänkt för närvarande aktiv hepatit C-infektion. Känd eller misstänkt historia av hepatit B-infektion kommer att uteslutas när något av följande villkor är uppfyllt:

  • Fick hematopoetisk stamcellstransplantation (antingen allogen eller autolog), eller
  • fått någon behandlingsregim innehållande rituximab under de senaste 12 månaderna innan studien gick in, eller
  • Testade positivt för närvaron av minst 1 av följande 3 markörer i blodet (utvärderade vid screening): hepatit B ytantigen (HBsAG), antikroppar mot hepatit B kärnantigen (anti-HBc), eller hepatit B virusmängd (HBV DNA) ).
• Aktuell eller historia av kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller någon historia av dokumenterad diastolisk eller systolisk dysfunktion (LVEF <50 %, mätt med MUGA-skanning eller ekokardiogram). Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta
• Känd överkänslighet mot försöksläkemedlen eller annan kontraindikation mot standard "7+3" induktionskemoterapi.
• Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom, eller sömnapné som kräver extra syre, och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagen.

• Ett medicinskt tillstånd som kräver användning av protonpumpshämmare (PPI); eller histamin 2 (H2) receptorantagonister. Patienter som intermittent använder dessa mediciner måste uppfylla följande kriterier:

  • Ingen användning av PPI inom 5 dagar före den första dosen av alisertib
  • Ingen användning av H2-antagonist eller pankreasenzymer inom 24 timmar före den första dosen av alisertib
• Patienter med psykiska störningar eller psykiatriska tillstånd som hindrar dem från att ge informerat samtycke eller följa protokoll.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedurer som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av alisertib. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till partiell gastrectomy, historia av tunntarmskirurgi och celiaki.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom alisertib, tillsammans med standardinduktionskemoterapi, har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med alisertib samt cytarabin och idarubicin, bör amning undvikas. Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas av ett negativt serum-ß-humant koriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
• Även om det inte är absoluta uteslutningskriterier, på grund av kända läkemedelsinteraktioner, finns nedan frågor som bör övervägas under registreringen:

• Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerande läkemedel, inklusive kända P-glykoproteininducerare (inklusive johannesört och rifampicin) ska endast användas om det är absolut nödvändigt och anses vara det bästa tillgängliga valet för patienten. Om möjligt rekommenderas att alternativ till kända substrat, hämmare eller inducerare av P-glykoprotein övervägs. Fall bör diskuteras med huvudutredaren och kan tillåtas enligt hans/hennes gottfinnande.

  • Patienter med psykologiska, familjära, sociala eller geografiska faktorer som annars hindrar dem från att ge informerat samtycke, följa protokollet, eller som potentiellt hindrar efterlevnaden av studiebehandling och uppföljning.
  • Patienter som annars upplevs oförmögna att följa protokollet, enligt utredarens uppfattning.