比伐卢定输注治疗心室梗死受限 (BIVAL)
研究概览
详细说明
该研究将评估比伐卢定在直接经皮冠状动脉介入治疗 (PPCI) 期间和之后 4 小时 (h) 的效果，观察对比增强心脏磁共振成像 (CMR) 评估的梗塞面积以及血栓形成和细胞损伤的循环标志物因大面积心肌梗死 (MI) 而接受 PPCI 治疗的参与者。
本研究的目的是确定比伐卢定与肝素 [普通肝素 (UFH)] 相比，对于大型 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 的 PPCI 是否可以：
主要目标 • 减少 PPCI 后 5 天（定义为随机化后 5 天 ±72 小时）的 CMR 评估的梗塞面积
本研究的次要目标是确定比伐卢定与 UFH 治疗对 STEMI 患者 PPCI 的影响：
- PPCI 后 5 天心肌恢复的其他 CMR 衍生参数（即左心室射血分数 [LVEF]、心肌挽救指数 [MSI] 和微血管阻塞 [MVO]）
- 90 天时 CMR 的 LVEF
- 调节再灌注后凝血酶活性和细胞损伤的标志物
- PPCI末期冠脉血流及微循环
- 90 天时的存活率
将随机分配大约 200 名参与者。 参与者将在随机化之前进行分层：(a) 根据缺血性疼痛的总持续时间（<6 小时对≥6 小时）； (b) 按地点。
诊断和主要选择标准： 缺血症状发作时间 >20 分钟 (min) 且 <12 小时的成人参与者（≥18 岁）；诊断为 STEMI，且 ≥ 2 个相邻的心前导联 ST 段抬高 ≥ 1 毫米 (mm)，或可能出现新的左束支传导阻滞；心肌梗死溶栓 (TIMI) 梗死相关动脉 (IRA) 血流为 0 或 1；满足大面积梗死的血管造影标准/评分；并且是 PPCI 的候选人将被录取。 所有参与者都应在后勤可行的情况下尽快接受：阿司匹林（口服 150-325 毫克 [mg] 或静脉注射 250-500 毫克 [IV]）和负荷剂量的任何已批准的 P2Y12 抑制剂，除非已经服用维持剂量。
比伐卢定将在 PPCI 时以 0.75 mg/千克 (kg) 推注的批准剂量给药，然后以 1.75 mg/kg/h 的速度输注，该输注将在索引程序完成后持续 4 小时。
随机分配到 UFH 的参与者应根据标准机构方案（包括 UFH 推注的时间和剂量）进行治疗。 建议目标活化凝血时间 (ACT) ≥ 250 秒 (s)。
评估标准：
主要终点：
• PPCI 后 5 天通过 CMR 评估的梗塞面积
次要终点：
- 5 天时的 CMR MVO 评估
- 5 天 CMR MSI
- 5 天 LVEF 的 CMR 评估
- 90 天 LVEF 的 CMR 评估
- PPCI 结束时的 TIMI 流量和心肌腮红等级
- 最多 5 天或出院的院内净不良临床事件，以先到者为准（死亡、再梗死、缺血驱动的血运重建和出血学术研究联合会≥3 次出血）
- 90 天死亡
探索性评估：
• 在不同的围手术期时间点评估比较组之间的模式，包括但不限于：微粒释放、凝血酶抗凝血酶复合物、髓过氧化物酶
子研究：
• 指数微循环阻力
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- ≥18岁
- 经历 >20 分钟和 <12 小时的缺血症状，并被诊断为 STEMI，≥2 个相邻的心前导联 ST 段抬高≥1mm，或者可能是新的左束支传导阻滞
- 在启动任何与研究相关的程序之前，在此类参与者同意适用的国家和地点提供书面知情同意或见证同意
- 初始血管造影时 IRA 中有 TIMI 0 或 1 血流
- 根据初始血管造影满足大面积梗死的血管造影标准/评分（艾伯塔省冠心病结果评估项目评分≥21）
- 是 PPCI 的候选人
- 给予初始剂量为 150 至 325 mg 口服（或 250 至 500 mg IV）和负荷剂量的任何批准的 P2Y12 抑制剂
排除标准：
- 禁忌症或已知对比伐卢定或 UFH 过敏
- 拒绝接受输血/产品
- 需要在前 90 天内分阶段进行冠状动脉搭桥手术的参与者
- 已知国际标准化比率 ≥ 2 或已知凝血酶原时间 > 指数 PPCI 当天正常上限的 1.5 倍，或已知的出血素质史
- PPCI 后 72 小时内使用维生素 K 拮抗剂治疗
- PPCI 后 48 小时内使用达比加群、利伐沙班或其他口服抗 Xa 或抗凝血酶药物治疗
- 出血性中风、颅内出血、脑内肿块、动脉瘤、动静脉畸形或近期头部外伤史（最近 5 天内）
- 有 Q 波心肌梗死病史的参与者
- 已知肾小球滤过率 (GFR) <30 毫升/分钟或依赖透析
- 过去 30 天内做过大手术
- 过去 3 天内的小手术/活检除外
- 随机分组前 30 天上消化道或泌尿生殖系统出血
- 随机分组前 30 天发生中风或短暂性脑缺血发作
- PPCI 前 72 小时使用溶栓剂或糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂
- PPCI 前 8 小时给予依诺肝素
- PPCI 前 12 小时给予比伐卢定
- PPCI 前 24 小时给予磺达肝素或其他低分子肝素
- 阿司匹林或 P2Y12 抑制剂的已知禁忌症
- 已知过敏，不能对含碘造影剂进行预先药物治疗
- CMR 的已知禁忌症
- 有生育潜力的妇女（见下文）
- 之前在本研究中的注册（参与者被视为在随机化时注册）
- 在入组前 30 天内使用其他研究药物或设备进行治疗，或在达到本研究的主要终点之前计划使用其他研究药物或设备
- 体重>150公斤的参与者
生育潜力被定义为：
女性参与者被认为具有生育潜力，除非她满足以下至少一项标准：
- 年龄≥50 岁且自然闭经≥1 年（癌症治疗后闭经不排除生育能力）
- 经专科妇科医生确认的卵巢早衰
- 既往双侧输卵管卵巢切除术或子宫切除术
- XY 基因型，特纳综合征，子宫发育不全
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PPCI 与比伐卢定
在 PPCI 期间，比伐卢定以推注 (0.75 mg/kg) 和输注 (1.75 mg/kg/h) 的形式给药，并在手术完成后的前 4 小时内持续给药。
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PPCI 用于治疗患有大型 STEMI 的参与者。
比伐卢定是一种抗凝剂，以二价和可逆的方式结合凝血酶并直接抑制它。
其他名称：
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有源比较器：PPCI 与肝素
UFH 根据护理标准作为推注给药，以完成每个站点的 PPCI。
建议在手术结束时 ACT ≥ 250 秒。
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PPCI 用于治疗患有大型 STEMI 的参与者。
肝素是一种抗凝剂。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 5 天梗死面积的 CMR 评估
大体时间：PPCI 后 5 天
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心肌梗塞的大小，以克表示，由 CMR 评估。
CMR 的使用极大地提高了准确估计梗塞面积的能力，因此目前被认为是黄金标准。
显示了第 5 天的参与者人数及其平均报告的梗塞面积（以克为单位）。
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PPCI 后 5 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 5 天心肌挽救指数 (MSI) 的 CMR 评估
大体时间：PPCI 后 5 天
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MSI 是 CMR 衍生的心肌恢复和治疗效果参数，可以对不同大小的梗塞进行比较。
MSI 计算为风险面积 (AAR) 与最终梗塞面积之差除以 AAR，并表示为 AAR 的百分比。
100% 的 MSI 表示最大的治疗成功，而 0% 的 MSI 表示没有治疗益处。
显示了第 5 天的参与者人数及其平均报告的 MSI。
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PPCI 后 5 天
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第 5 天微血管阻塞 (MVO) 的 CMR 评估
大体时间：PPCI 后 5 天
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MVO 的早期和晚期评估，以克表示，由 CMR 评估。 MVO 是急性心肌梗死冠状动脉再灌注治疗的既定并发症。 MVO 发生在长期心肌缺血后的再灌注环境中，并提供超出与其相关的梗死面积的增量预后信息。 早期 MVO 是动态钆 (Gd) 首过图像中长时间（约 60 秒）的灌注不足，在施用基于 Gd 的造影剂后 2 分钟 (min) 内确定。 晚期 MVO 通常被评估为对比剂施用后 10 分钟获取的晚期 Gd 增强图像的低信号梗死核心。 显示了第 5 天的参与者人数及其报告的早期和晚期 MVO 的平均值（以克为单位）。 |
PPCI 后 5 天
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第 5 天左心室射血分数 (LVEF) 的 CMR 评估
大体时间：PPCI 后 5 天
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通过 CMR 评估的心脏 LVEF 百分比。
LVEF 是每次收缩时从左心室射出的血液百分比的测量值。
在第 5 天，参与者的数量和他们报告的平均 LVEF（占血液的百分比）被呈现。
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PPCI 后 5 天
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第 90 天 LVEF 的 CMR 评估
大体时间：PPCI 后 90 天
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通过 CMR 评估的心脏 LVEF 百分比。
LVEF 是每次收缩时从左心室射出的血液百分比的测量值。
在第 90 天，参与者的数量和他们报告的平均 LVEF（占血液的百分比）被呈现。
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PPCI 后 90 天
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PPCI 结束时的 TIMI 流量和心肌腮红等级 (MBG)
大体时间：1 天（PPCI 结束）
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TIMI 流量（0-3 级）是心外膜冠状动脉血流活跃程度的血管造影测定：TIMI 0 流量（无灌注）； TIMI 1 流（无灌注穿透）； TIMI 2 流（部分再灌注）； TIMI 3 流量（完全灌注/正常流量）。 MBG（0-3 级）是一种用于确定远端心肌血管床血流量的血管造影方法。 腮红等级：0 = 染料无法进入微脉管系统； 1 = 染料缓慢进入但未能离开微脉管系统； 2 = 染料进入和离开微脉管系统的延迟； 3 = 染料从微脉管系统正常进出。 在整个洗脱阶段只有轻微强烈但褪色最少的腮红也被归类为 3 级。 显示了参与者的数量及其平均报告的 TIMI 流量和 MBG 等级在 PPCI 结束时的情况。 |
1 天（PPCI 结束）
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第 5 天出现院内心脏不良事件 (NACE) 的参与者百分比
大体时间：PPCI 后 5 天或出院时，以先到者为准
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5 天时的 NACE 是大出血（出血学术研究联合会 3 型或更高级别 [BARC ≥ 3 型]）、死亡、再梗死和缺血驱动的血运重建 (IDR) 的综合结果。 简而言之，BARC ≥3 包括： 3a-3c 型，临床、实验室和/或影像学出血证据； 4型，冠状动脉旁路移植术相关出血；类型 5，直接导致死亡的致命性出血，临床上可疑或已确认为死因。 如果参与者经历了至少 1 个组件，则参与者被定义为具有复合事件。 如果参与者没有任何组件，则他或她没有复合终点。 如果参与者有超过 1 个组件，则在确定经历复合终点的参与者总数时，他或她只被计算一次。 显示了直到第 5 天住院 NACE 的参与者百分比。 |
PPCI 后 5 天或出院时，以先到者为准
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第 90 天死亡
大体时间：PPCI 后 90 天
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临床随访期间的参与者存活率表示为在 PPCI 后 90 天报告死亡的参与者人数。
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PPCI 后 90 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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微循环阻力指数（IMR）
大体时间：1 天（PPCI 结束）
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IMR 是临床结果的预测指标，是一种易于获得、定量且可重复的侵入性评估冠状动脉微血管功能的方法。 它是使用热稀释技术测量的，定义为平均远端冠状动脉压力，以毫米 (mm) 汞 (Hg) 表示，乘以平均充血传输时间 (s) (mmHg*s)。 较高的 IMR 值表明微循环较差，并且与较差的临床结果相关。 选择 32 的截止点（与更好的临床结果相关）作为阈值。 只有在研究地点有过 IMR 测量经验的参与者才能参与这项子研究。 显示了参与者的数量及其在 PPCI 结束时报告的平均 IMR。 |
1 天（PPCI 结束）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Robert J Van Geuns, MD、Thorax Centrum, Erasmus Medisch Centrum, s-Grave dijkwal 230, 3015 CE Rotterdam, the Netherlands
- 首席研究员：Ludovic Drouet, MD、Hospital Lariboisiere, Angio-Hematologie, 2 Rue Ambroise Pare, 75475 Paris Cedex 10, France
出版物和有用的链接
一般刊物
- Wu E, Judd RM, Vargas JD, Klocke FJ, Bonow RO, Kim RJ. Visualisation of presence, location, and transmural extent of healed Q-wave and non-Q-wave myocardial infarction. Lancet. 2001 Jan 6;357(9249):21-8. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03567-4.
- Kim RJ, Fieno DS, Parrish TB, Harris K, Chen EL, Simonetti O, Bundy J, Finn JP, Klocke FJ, Judd RM. Relationship of MRI delayed contrast enhancement to irreversible injury, infarct age, and contractile function. Circulation. 1999 Nov 9;100(19):1992-2002. doi: 10.1161/01.cir.100.19.1992.
- Alderman EL, Stadius M. The angiographic definitions of the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation. Coronary Artery Disease 1992;3: 1189-1207
- Graham MM, Faris PD, Ghali WA, Galbraith PD, Norris CM, Badry JT, Mitchell LB, Curtis MJ, Knudtson ML; APPROACH Investigators (Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease. Validation of three myocardial jeopardy scores in a population-based cardiac catheterization cohort. Am Heart J. 2001 Aug;142(2):254-61. doi: 10.1067/mhj.2001.116481.
- Lowe JE, Reimer KA, Jennings RB. Experimental infarct size as a function of the amount of myocardium at risk. Am J Pathol. 1978 Feb;90(2):363-79.
- Ortiz-Perez JT, Meyers SN, Lee DC, Kansal P, Klocke FJ, Holly TA, Davidson CJ, Bonow RO, Wu E. Angiographic estimates of myocardium at risk during acute myocardial infarction: validation study using cardiac magnetic resonance imaging. Eur Heart J. 2007 Jul;28(14):1750-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehm212. Epub 2007 Jun 22.
- Reimer KA, Ideker RE, Jennings RB. Effect of coronary occlusion site on ischaemic bed size and collateral blood flow in dogs. Cardiovasc Res. 1981 Nov;15(11):668-74. doi: 10.1093/cvr/15.11.668.
- Seiler C, Kirkeeide RL, Gould KL. Basic structure-function relations of the epicardial coronary vascular tree. Basis of quantitative coronary arteriography for diffuse coronary artery disease. Circulation. 1992 Jun;85(6):1987-2003. doi: 10.1161/01.cir.85.6.1987.
- Seiler C, Kirkeeide RL, Gould KL. Measurement from arteriograms of regional myocardial bed size distal to any point in the coronary vascular tree for assessing anatomic area at risk. J Am Coll Cardiol. 1993 Mar 1;21(3):783-97. doi: 10.1016/0735-1097(93)90113-f.
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