在患有高危 ER+/HER2- 乳腺癌的女性中使用 TAK-228 之后使用来曲唑/TAK-228 的新辅助导入研究

纳入标准

每位患者必须满足以下所有纳入标准才能参加研究：

1. 年龄≥18 岁、临床分期为 I-IV、ER 阳性/HER2 阴性、将通过手术切除治疗的乳腺癌的绝经后妇女。

   如果出现以下情况，则受试者为绝经后：

   • 她之前做过双侧卵巢切除术
   • 年龄为 60 岁或以上
   • 年龄不到 60 岁，但她至少有 12 个月或闭经，促卵泡激素和雌二醇水平都处于绝经后水平。 在该试验中，不允许使用促黄体激素释放激素治疗来诱导卵巢抑制。

   如果临床上合适，诊断时患有转移性疾病的患者符合条件。

   患者必须进行基线 MRI 作为护理标准，可用于计算原发肿瘤最长尺寸的距离。

2. 通过空芯针或切开活检对乳腺癌进行组织学记录。
3. 肿瘤的最长尺寸必须≥ 2 cm。

4. 患者必须处于复发的高风险中，这将在治疗前筛选期间被定义为满足以下标准之一：

   1. ≥0.2 mm 的组织学阳性淋巴结沉积
   2. 组织学 3 级
   3. 瘤周淋巴管或血管侵犯
   4. Oncotype Dx 评分为 25 或更高
5. 浸润性癌症必须是 HER2-low，定义为 IHC 0-1+，或者如果 IHC 为 2+ 或未进行 IHC，则 FISH 比率 <1.8。
6. 浸润性癌症必须是雌激素受体 α (ER) 阳性，定义为 IHC 在≥10% 的恶性肿瘤细胞中具有 ER 染色。
7. 受试者必须被转诊的肿瘤内科医师认为适合新辅助内分泌治疗。
8. 受试者必须同意接受为期 4 个月（120 天）的 TAK-228 和来曲唑新辅助治疗，抽血和获取尿液样本，在基线和 TAK-228 治疗 10 天后进行研究性肿瘤活检，并重复进行手术前进行 MRI（MRI 是常规临床护理的一部分）。
9. ECOG 性能状态 0-1。
10. 预期寿命为 12 个月或更长。

11. 足够的血液学、肝、肾和血糖功能：

    1. 足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L；血小板计数 ≥ 100 x 109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
    2. 肝脏：总胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶-AST/SGOT 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶-ALT/SGPT）≤ 2.5 x ULN；
    3. 肾脏：根据血清肌酐的 Cockcroft-Gault 估计值或根据尿液收集（12 或 24 小时），肌酐清除率≥50 mL/min；
    4. 代谢：空腹血糖（≤ 130 mg/dL）和空腹甘油三酯 ≤ 300 mg/dL；
12. 能够吞咽口服药物并在 TAK-228 给药前两小时和给药后一小时内保持空腹状态。
13. 给予知情同意的能力。

排除标准

符合以下任何排除标准的患者不得参加本研究：

1. 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病。
2. 任何其他乳腺癌术前治疗。
3. 最近 5 年内接受过抗雌激素治疗。
4. 先前使用 mTOR、AKT 或 PI3K 抑制剂治疗。
5. 在过去两年内接受过双膦酸盐或 Rank 配体抑制剂的治疗。
6. 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因导致的吸收不良表现可能会改变 TAK-228 的吸收。 此外，具有肠气孔的受试者也被排除在外。
7. 控制不佳的糖尿病定义为 HbA1c > 7%。 如果满足所有其他纳入/排除标准，则允许具有因皮质类固醇给药引起的短暂葡萄糖耐受不良病史的受试者。

8. 在进入研究之前的最后 6 个月内有以下任何一项的病史：

   1. 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术。
   2. 缺血性脑血管事件，包括 TIA 和动脉血运重建手术。
   3. 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）。
   4. 放置起搏器以控制节律。
   5. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭（见附录 B）。
   6. 肺栓塞。

9. 进入研究时患有严重的活动性心血管或肺部疾病，包括：

   1. 不受控制的高血压（即收缩压 >180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）
   2. 肺动脉高压
   3. 通过 ABG（动脉血气）分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定未控制的哮喘或 O2 饱和度 < 90%
   4. 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄
   5. 有医学意义的（有症状的）心动过缓
   6. 需要植入式心脏除颤器的心律失常病史
   7. 率校正 QT 间期 (QTc) 的基线延长（例如，反复证明 QTc 间期 > 480 毫秒，或先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史） Confidential v03January2017 40
10. 使用强 CYP3A4 和 CYP2C19 抑制剂和/或诱导剂的治疗必须在首次研究药物给药前至少 1 周停止。（见 附录 C)
11. 在给予第一剂研究药物前 1 周内开始使用造血生长因子治疗、输血和血液制品或全身性皮质类固醇（静脉注射或口服类固醇，不包括吸入器）（已经长期接受促红细胞生成素治疗的患者） ≥ 4 周符合条件）。
12. 其他有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染或任何其他可能影响患者参与研究的情况。
13. 中枢神经系统 (CNS) 转移。
14. 已知人类免疫缺陷病毒感染。
15. 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染。
16. 在给予第一剂研究药物前 1 周内接受全身性皮质类固醇（IV 或口服类固醇，不包括吸入器或低剂量激素替代疗法）的患者。
17. 每天或长期使用质子泵抑制剂 (PPI) 和/或在接受第一剂研究药物前 7 天内服用过 PPI。