Estudio de preinclusión neoadyuvante con TAK-228 seguido de letrozol/TAK-228 en mujeres con cáncer de mama de alto riesgo ER+/HER2-

Criterios de inclusión

Cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en el estudio:

1. Mujeres posmenopáusicas ≥18 años de edad con estadio clínico I-IV, ER positivo/HER2 negativo, cáncer de mama que se manejará mediante resección quirúrgica.

   El sujeto es posmenopáusico si:

   • Ha tenido una ovariectomía bilateral previa.
   • La edad es de 60 años o más.
   • La edad es menor de 60 años pero ha tenido al menos 12 meses de amenorrea y con niveles de hormona estimulante del folículo y estradiol en el rango posmenopáusico. No se permite el tratamiento con una hormona liberadora de hormona luteinizante para la inducción de la supresión ovárica en este ensayo.

   Los pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico son elegibles si son clínicamente apropiados.

   El paciente debe haberse realizado una resonancia magnética de referencia como estándar de atención que se puede usar para calcular la(s) distancia(s) de la(s) dimensión(es) más larga(s) del(los) tumor(es) primario(s).

2. Documentación histológica de cáncer de mama mediante aguja gruesa o biopsia incisional.
3. El tamaño del tumor debe ser ≥ 2 cm en la dimensión más larga.

4. Los pacientes deben tener un alto riesgo de recurrencia, que se definirá durante el período de evaluación previa al tratamiento si cumple con uno de los siguientes criterios:

   1. Un depósito ganglionar histológicamente positivo ≥0,2 mm
   2. Grado histológico 3
   3. Vaso linfático peritumoral o invasión vascular
   4. Puntuación de Oncotype Dx de 25 o más
5. El cáncer invasivo debe ser HER2-bajo, definido como IHC 0-1+, o con una relación FISH de <1,8 si IHC es 2+ o si no se ha realizado IHC.
6. El cáncer invasivo debe ser positivo para el receptor de estrógeno alfa (ER), definido como tener tinción de ER por IHQ en ≥10 % de las células tumorales malignas.
7. El sujeto debe ser considerado apropiado para la terapia endocrina neoadyuvante por el médico oncólogo remitente.
8. El sujeto debe estar de acuerdo con 4 meses (120 días) de tratamiento neoadyuvante con TAK-228 y Letrozol, tener extracciones de sangre y muestras de orina obtenidas, realizar biopsias de tumor de investigación al inicio y después de 10 días de tratamiento con TAK-228, y repetir Resonancia magnética realizada antes de la cirugía (la resonancia magnética es parte de la atención clínica de rutina).
9. Estado funcional ECOG 0-1.
10. Esperanza de vida de 12 meses o más.

11. Función hematológica, hepática, renal y glucémica adecuada:

    1. Reserva adecuada de médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
    2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica-AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN;
    3. Renales: aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault a partir de la creatinina sérica o según la recolección de orina (12 o 24 horas);
    4. Metabólicas: glucosa sérica en ayunas (≤ 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL;
12. Capacidad para tragar medicamentos orales y mantener el estómago vacío durante dos horas antes de la dosis de TAK-228 y durante una hora después de la administración.
13. Capacidad para dar consentimiento informado.

Criterio de exclusión

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio:

1. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
2. Cualquier otra terapia prequirúrgica para el cáncer de mama.
3. Tratamiento antiestrógeno previo en los últimos 5 años.
4. Tratamiento previo con un inhibidor de mTOR, AKT o PI3K.
5. Tratamiento en los últimos dos años con un bisfosfonato o un inhibidor del ligando de Rank.
6. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de TAK-228. Además, también se excluyen los sujetos con estomas entéricos.
7. Diabetes mellitus mal controlada definida como HbA1c > 7%. Los sujetos con antecedentes de intolerancia transitoria a la glucosa debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.

8. Historial de cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio:

   1. Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial.
   2. Evento cerebrovascular isquémico, incluidos AIT y procedimientos de revascularización arterial.
   3. Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluyendo aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular).
   4. Colocación de un marcapasos para el control del ritmo.
   5. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice B).
   6. Embolia pulmonar.

9. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa en el momento del ingreso al estudio, que incluye:

   1. Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
   2. Hipertensión pulmonar
   3. Asma no controlada o saturación de O2 < 90 % mediante análisis de ABG (gasometría arterial) u oximetría de pulso con aire ambiente
   4. Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
   5. Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
   6. Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
   7. Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsade de pointes) Confidencial v03 de enero de 2017 40
10. El tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4 y CYP2C19 debe interrumpirse al menos 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. (ver Apéndice C)
11. Inicio del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético, transfusiones de sangre y hemoderivados, o corticosteroides sistémicos (ya sea intravenosos u orales, excluyendo inhaladores) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (pacientes que ya reciben eritropoyetina de forma crónica por ≥ 4 semanas son elegibles).
12. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
13. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
14. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
15. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
16. Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio.