Estudo Run-In Neoadjuvante com TAK-228 Seguido por Letrozol/TAK-228 em Mulheres com Câncer de Mama ER+/HER2- de Alto Risco

Critério de inclusão

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:

1. Mulheres na pós-menopausa ≥18 anos de idade com estágio clínico I-IV, ER positivo / HER2 negativo, câncer de mama que será tratado por ressecção cirúrgica.

   O sujeito está na pós-menopausa se:

   • Ela teve uma ooforectomia bilateral prévia
   • A idade é de 60 anos ou mais
   • A idade é inferior a 60 anos, mas ela teve pelo menos 12 meses ou amenorréia e com hormônio folículo-estimulante e níveis de estradiol na faixa pós-menopausa. O tratamento com hormônio liberador de hormônio luteinizante não é permitido para indução de supressão ovariana neste estudo.

   Pacientes com doença metastática no momento do diagnóstico são elegíveis se clinicamente apropriados.

   O paciente deve ter feito uma ressonância magnética de linha de base como padrão de atendimento que pode ser usado para calcular a(s) distância(s) da(s) maior(es) dimensão(ões) do(s) tumor(es) primário(s).

2. Documentação histológica do câncer de mama por agulha grossa ou biópsia incisional.
3. O tamanho do tumor deve ser ≥ 2 cm na maior dimensão.

4. Os pacientes devem estar em alto risco de recorrência, que será definido durante o período de triagem pré-tratamento como preenchendo um dos seguintes critérios:

   1. Um depósito nodal histologicamente positivo ≥0,2 mm
   2. Grau histológico 3
   3. Vaso linfático peritumoral ou invasão vascular
   4. Pontuação Oncotype Dx de 25 ou superior
5. O câncer invasivo deve ser HER2 baixo, definido como IHC 0-1+, ou com uma proporção de FISH <1,8 se IHC for 2+ ou se IHC não tiver sido realizado.
6. O câncer invasivo deve ser receptor alfa de estrogênio (ER) positivo, definido como tendo coloração de ER por IHC em ≥10% das células tumorais malignas.
7. O sujeito deve ser considerado adequado para terapia endócrina neoadjuvante pelo oncologista médico de referência.
8. O sujeito deve concordar com 4 meses (120 dias) de tratamento neoadjuvante com TAK-228 e letrozol, obter amostras de sangue e urina, realizar biópsias de tumor de pesquisa no início e após 10 dias de tratamento com TAK-228 e repetir RM realizada antes da cirurgia (a RM faz parte dos cuidados clínicos de rotina).
9. Status de desempenho ECOG 0-1.
10. Expectativa de vida de 12 meses ou mais.

11. Função hematológica, hepática, renal e glicêmica adequadas:

    1. Reserva de medula óssea adequada: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
    2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase/sérica glutamic oxaloacetic transaminase-AST/SGOT e alanina aminotransferase/sérica glutamic piruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN;
    3. Renal: depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault a partir da creatinina sérica ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas);
    4. Metabólicos: glicose sérica em jejum (≤ 130 mg/dL) e triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL;
12. Capacidade de engolir medicamentos orais e manter o estômago vazio por duas horas antes da dose de TAK-228 e por uma hora após a administração.
13. Capacidade de dar consentimento informado.

Critério de exclusão

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

1. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
2. Qualquer outra terapia pré-cirúrgica para câncer de mama.
3. Terapia antiestrogênica anterior nos últimos 5 anos.
4. Tratamento prévio com um inibidor de mTOR, AKT ou PI3K.
5. Tratamento nos últimos dois anos com um bisfosfonato ou um inibidor de Rank ligante.
6. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de TAK-228. Além disso, os indivíduos com estômatos entéricos também são excluídos.
7. Diabetes mellitus mal controlado definido como HbA1c > 7%. Indivíduos com histórico de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides são permitidos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.

8. História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo:

   1. Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial.
   2. Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo AIT e procedimentos de revascularização arterial.
   3. Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular).
   4. Colocação de marcapasso para controle do ritmo.
   5. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice B).
   6. Embolia pulmonar.

9. Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa no momento da entrada no estudo, incluindo:

   1. Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
   2. Hipertensão pulmonar
   3. Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por análise de ABG (gasometria arterial) ou oximetria de pulso em ar ambiente
   4. Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
   5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
   6. História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
   7. Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos ou história de síndrome do QT longo congênito ou torsade de pointes) Confidencial v03janeiro2017 40
10. O tratamento com fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4 e CYP2C19 deve ser descontinuado pelo menos 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. (ver Apêndice C)
11. Início do tratamento com fatores de crescimento hematopoiético, transfusões de sangue e hemoderivados ou corticosteroides sistêmicos (intravenosos ou esteroides orais, excluindo inaladores) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo (pacientes que já recebem eritropoetina de forma crônica para ≥ 4 semanas são elegíveis).
12. Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo.
13. Metástase do sistema nervoso central (SNC).
14. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
15. Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B, ou conhecido ou suspeito de infecção ativa por hepatite C.
16. Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
17. Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (PPI) e/ou ter tomado um PPI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.