Neoadjuvant inkörningsstudie med TAK-228 följt av Letrozol/TAK-228 hos kvinnor med högrisk ER+/HER2- Bröstcancer

Inklusionskriterier

Varje patient måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli registrerad i studien:

1. Postmenopausala kvinnor ≥18 år med kliniskt stadium I-IV, ER-positiv / HER2-negativ, bröstcancer som kommer att hanteras genom kirurgisk resektion.

   Ämnet är postmenopausalt om:

   • Hon har tidigare genomgått en bilateral ooforektomi
   • Åldern är 60 eller äldre
   • Åldern är under 60 men hon har haft minst 12 månader eller amenorré och med både follikelstimulerande hormon och östradiolnivåer i postmenopausal intervall. Behandling med ett luteiniserande hormonfrisättande hormon är inte tillåten för induktion av äggstockssuppression i denna studie.

   Patienter med metastaserande sjukdom vid diagnos är berättigade om det är kliniskt lämpligt.

   Patienten måste ha fått en baslinje-MRT utförd som standard-of-care som kan användas för att beräkna avståndet/avstånden för den eller de längsta dimensionerna av den eller de primära tumörerna.

2. Histologisk dokumentation av bröstcancer genom kärnnål eller snittbiopsi.
3. Tumörstorleken måste vara ≥ 2 cm i den längsta dimensionen.

4. Patienter måste ha hög risk för återfall, vilket kommer att definieras under screeningperioden före behandlingen som att de uppfyller ett av följande kriterier:

   1. En histologiskt positiv nodalavlagring ≥0,2 mm
   2. Histologisk grad 3
   3. Peritumoral lymfkärl eller vaskulär invasion
   4. Oncotype Dx-poäng på 25 eller högre
5. Den invasiva cancern måste vara HER2-låg, definierad som IHC 0-1+, eller med en FISH-kvot på <1,8 om IHC är 2+ eller om IHC inte har utförts.
6. Den invasiva cancern måste vara östrogenreceptor alfa (ER)-positiv, definierad som att den har ER-färgning av IHC i ≥10 % av maligna tumörceller.
7. Försökspersonen måste bedömas lämplig för neoadjuvant endokrin behandling av den remitterande onkologen.
8. Försökspersonen måste gå med på 4 månaders (120 dagar) neoadjuvant behandling med TAK-228 och Letrozol, få blodprover och urinprov, låta utföra forskningstumörbiopsier vid baslinjen och efter 10 dagars TAK-228-behandling, och ha en upprepad MRT utförd före operation (MRT är en del av rutinmässig klinisk vård).
9. ECOG prestandastatus 0-1.
10. Förväntad livslängd på 12 månader eller längre.

11. Adekvat hematologisk, lever-, njur- och glykemisk funktion:

    1. Adekvat benmärgsreserv: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; trombocytantal ≥ 100 x 109/L; hemoglobin > 9 g/dL;
    2. Lever: totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas-AST/SGOT och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas-ALT/SGPT) ≤ UL 2;
    3. Njure: kreatininclearance ≥50 ml/min baserat antingen på Cockcroft-Gaults uppskattning från serumkreatinin eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar);
    4. Metaboliskt: fastande serumglukos (≤ 130 mg/dL) och fastande triglycerider ≤ 300 mg/dL;
12. Förmåga att svälja orala mediciner och bibehålla tom mage i två timmar före TAK-228-dosen och i en timme efter administrering.
13. Förmåga att ge informerat samtycke.

Exklusions kriterier

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i studien:

1. Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
2. All annan förkirurgisk behandling för bröstcancer.
3. Tidigare antiöstrogenbehandling under de senaste 5 åren.
4. Tidigare behandling med en mTOR-, AKT- eller PI3K-hämmare.
5. Behandling under de senaste två åren med en bisfosfonat- eller en Rank-ligandhämmare.
6. Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av TAK-228. Dessutom är försökspersoner med enterisk stomata också uteslutna.
7. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som HbA1c > 7 %. Försökspersoner med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda.

8. Historik om något av följande under de senaste 6 månaderna före studiestart:

   1. Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer.
   2. Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive TIA och artärrevaskulariseringsprocedurer.
   3. Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, kammarflimmer eller kammartakykardi).
   4. Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen.
   5. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt (se bilaga B).
   6. Lungemboli.

9. Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom vid tidpunkten för studiestart, inklusive:

   1. Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck >180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
   2. Pulmonell hypertoni
   3. Okontrollerad astma eller O2-mättnad < 90 % genom ABG-analys (Arterial Blood Gas) eller pulsoximetri på rumsluft
   4. Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
   5. Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
   6. Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
   7. Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsade de pointes) Konfidentiellt v03 januari 2017 40
10. Behandling med starka CYP3A4- och CYP2C19-hämmare och/eller inducerare måste avbrytas minst 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.(se Bilaga C)
11. Initiering av behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer, transfusioner av blod och blodprodukter eller systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet (patienter som redan får erytropoietin på en kronisk basis för ≥ 4 veckor är berättigade).
12. Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien.
13. Metastasering av centrala nervsystemet (CNS).
14. Känd human immunbristvirusinfektion.
15. Känd hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion.
16. Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
17. Daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller att ha tagit en PPI inom 7 dagar innan du fått den första dosen av studieläkemedlet.