Neoadjuvanttiajotutkimus TAK-228:lla ja sen jälkeen Letrotsoli/TAK-228:lla naisilla, joilla on korkean riskin ER+/HER2-rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit

Jokaisen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. Postmenopausaaliset naiset ≥18-vuotiaat, joilla on kliininen vaihe I-IV, ER-positiivinen / HER2-negatiivinen, rintasyöpä, joka hoidetaan kirurgisella resektiolla.

   Kohde on postmenopausaalinen, jos:

   • Hänelle on aiemmin tehty molemminpuolinen munanpoisto
   • Ikä on 60 vuotta tai vanhempi
   • Ikä on alle 60-vuotias, mutta hänellä on ollut vähintään 12 kuukautta tai amenorrea ja sekä follikkelia stimuloivan hormonin että estradiolitasot ovat vaihdevuosien jälkeisellä alueella. Hoito luteinisoivaa hormonia vapauttavalla hormonilla ei ole sallittua munasarjojen suppression aiheuttamiseksi tässä tutkimuksessa.

   Potilaat, joilla on metastaattinen sairaus diagnoosin yhteydessä, ovat kelvollisia, jos kliinisesti sopivat.

   Potilaalle on täytynyt tehdä perushoidon MRI, jota voidaan käyttää primaaristen kasvainten pisimpien mittasuhteiden etäisyyden laskemiseen.

2. Rintasyövän histologinen dokumentointi ydinneulalla tai viiltobiopsialla.
3. Kasvaimen koon on oltava ≥ 2 cm pisimmissä mittasuhteissa.

4. Potilailla on oltava suuri uusiutumisen riski, joka määritellään hoitoa edeltävän seulontajakson aikana täyttävän jokin seuraavista kriteereistä:

   1. Histologisesti positiivinen solmukertymä ≥0,2 mm
   2. Histologinen luokka 3
   3. Peritumoraalinen imusuonten tai verisuonten invaasio
   4. Onkotyyppi Dx -pistemäärä 25 tai suurempi
5. Invasiivisen syövän on oltava HER2-matala, määritelty IHC 0-1+, tai FISH-suhteella <1,8, jos IHC on 2+ tai jos IHC:tä ei ole suoritettu.
6. Invasiivisen syövän on oltava estrogeenireseptori-alfa (ER) -positiivinen, ja se määritellään siten, että sillä on ER-värjäys IHC:llä ≥ 10 %:ssa pahanlaatuisista kasvainsoluista.
7. Lähettävän lääketieteellisen onkologin on katsottava potilaan sopivaksi neoadjuvantti endokriiniseen hoitoon.
8. Tutkittavan on hyväksyttävä 4 kuukauden (120 päivän) neoadjuvanttihoito TAK-228:lla ja Letrotsolilla, hänen on otettava verikokeet ja virtsanäytteet, tutkittava kasvainbiopsiat lähtötilanteessa ja 10 päivän TAK-228-hoidon jälkeen sekä uusittava. Ennen leikkausta tehty MRI (MRI on osa rutiininomaista kliinistä hoitoa).
9. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
10. Odotettavissa oleva elinikä 12 kuukautta tai pidempi.

11. Riittävä hematologinen, maksan, munuaisten ja glykeeminen toiminta:

    1. Riittävä luuydinreservi: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
    2. Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi-AST/SGOT ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN;
    3. Munuaiset: kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min, joka perustuu joko Cockcroft-Gault-arvioon seerumin kreatiniinista tai virtsan keräämiseen (12 tai 24 tuntia);
    4. Metabolia: seerumin paastoglukoosi (≤ 130 mg/dl) ja paastotriglyseridit ≤ 300 mg/dl;
12. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä ja ylläpitää tyhjää mahaa kahden tunnin ajan ennen TAK-228-annosta ja tunnin ajan antamisen jälkeen.
13. Kyky antaa tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen:

1. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
2. Mikä tahansa muu rintasyövän esikirurginen hoito.
3. Aikaisempi antiestrogeenihoito viimeisen 5 vuoden aikana.
4. Aiempi hoito mTOR-, AKT- tai PI3K-estäjillä.
5. Hoito kahden viime vuoden aikana bisfosfonaatilla tai Rank-ligandin estäjillä.
6. Imeytymishäiriöt, jotka johtuvat aiemmasta maha-suolikanavan (GI) leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä, joka voi muuttaa TAK-228:n imeytymistä. Lisäksi koehenkilöt, joilla on enteerisiä avanneita, eivät myöskään kuulu tähän.
7. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään HbA1c:ksi > 7 %. Koehenkilöt, joilla on esiintynyt ohimenevää glukoosi-intoleranssia kortikosteroidien antamisen vuoksi, ovat sallittuja tässä tutkimuksessa, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät.

8. Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa:

   1. Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet.
   2. Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien TIA ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet.
   3. Tarvitaan inotrooppista tukea (paitsi digoksiinia) tai vakavaa (hallitsematonta) sydämen rytmihäiriötä (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia).
   4. Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan.
   5. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso liite B).
   6. Keuhkoveritulppa.

9. Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuonitauti tai keuhkosairaus tutkimukseen tullessa, mukaan lukien:

   1. Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg)
   2. Keuhkoverenpainetauti
   3. Hallitsematon astma tai O2-saturaatio < 90 % ABG (arterial Blood Gas) -analyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
   4. Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
   5. Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
   6. Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
   7. Nopeudella korjatun QT-ajan (QTc) pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsade de pointes) Luottamuksellinen v03.tammikuu2017 40
10. Hoito vahvoilla CYP3A4- ja CYP2C19-inhibiittoreilla ja/tai -indusoijilla on lopetettava vähintään 1 viikko ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antoa (ks. Liite C)
11. Hoito aloitetaan hematopoieettisilla kasvutekijöillä, veren ja verituotteiden siirroilla tai systeemisillä kortikosteroideilla (joko IV tai suun kautta otettavat steroidit, ei kuitenkaan inhalaattorit) 1 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antoa (potilaat, jotka jo saavat erytropoietiinia kroonisesti ≥ 4 viikkoa ovat tukikelpoisia).
12. Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen.
13. Keskushermoston (CNS) etäpesäke.
14. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
15. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio.
16. Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja (joko suonensisäisesti tai suun kautta otettavia steroideja, lukuun ottamatta inhalaattoreita tai pieniannoksista hormonikorvaushoitoa) viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta.
17. Protonipumpun estäjän (PPI) päivittäinen tai krooninen käyttö ja/tai PPI:n ottaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista.