Neoadjuvante inloopstudie met TAK-228 gevolgd door letrozol/TAK-228 bij vrouwen met hoogrisico ER+/HER2-borstkanker

Inclusiecriteria

Elke patiënt moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. Postmenopauzale vrouwen ≥18 jaar met klinisch stadium I-IV, ER-positief/HER2-negatief, borstkanker die behandeld zal worden door chirurgische resectie.

   Het onderwerp is postmenopauzaal als:

   • Ze heeft eerder een bilaterale ovariëctomie ondergaan
   • Leeftijd is 60 jaar of ouder
   • Leeftijd is jonger dan 60, maar ze heeft ten minste 12 maanden amenorroe gehad en met zowel follikelstimulerend hormoon als oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik. Behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon is in dit onderzoek niet toegestaan ​​voor het induceren van ovariële onderdrukking.

   Patiënten met gemetastaseerde ziekte bij diagnose komen in aanmerking indien klinisch geschikt.

   De patiënt moet standaard een baseline-MRI hebben ondergaan die kan worden gebruikt om de afstand(en) van de langste afmeting(en) van de primaire tumor(en) te berekenen.

2. Histologische documentatie van borstkanker door kernnaald of incisiebiopsie.
3. De tumorgrootte moet ≥ 2 cm zijn in de langste dimensie.

4. Patiënten moeten een hoog risico lopen op een recidief, dat tijdens de screeningsperiode voorafgaand aan de behandeling zal worden gedefinieerd als voldoen aan een van de volgende criteria:

   1. Een histologisch positieve klierafzetting ≥0,2 mm
   2. Histologische graad 3
   3. Peritumoraal lymfevat of vasculaire invasie
   4. Oncotype Dx-score van 25 of hoger
5. De invasieve kanker moet HER2-laag zijn, gedefinieerd als IHC 0-1+, of met een FISH-ratio van <1,8 als IHC 2+ is of als IHC niet is uitgevoerd.
6. De invasieve kanker moet oestrogeenreceptor-alfa (ER)-positief zijn, gedefinieerd als ER-kleuring door IHC in ≥10% van de kwaadaardige tumorcellen.
7. De patiënt moet door de verwijzend medisch oncoloog geschikt worden geacht voor neoadjuvante endocriene therapie.
8. De proefpersoon moet akkoord gaan met 4 maanden (120 dagen) neoadjuvante behandeling met TAK-228 en letrozol, bloedafnames en urinemonsters laten afnemen, biopten van onderzoekstumoren laten uitvoeren bij baseline en na 10 dagen behandeling met TAK-228, en een herhaling ondergaan MRI uitgevoerd voorafgaand aan de operatie (MRI maakt deel uit van routinematige klinische zorg).
9. ECOG-prestatiestatus 0-1.
10. Levensverwachting van 12 maanden of langer.

11. Adequate hematologische, lever-, nier- en glycemische functie:

    1. Voldoende beenmergreserve: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L; hemoglobine ≥ 9 g/dl;
    2. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase-AST/SGOT en alanineaminotransferase/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
    3. Nier: creatinineklaring ≥50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault-schatting van serumcreatinine of gebaseerd op urineverzameling (12 of 24 uur);
    4. Metabool: nuchtere serumglucose (≤ 130 mg/dl) en nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dl;
12. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken en een lege maag te behouden gedurende twee uur voorafgaand aan de TAK-228-dosis en gedurende één uur na toediening.
13. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria

Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
2. Elke andere preoperatieve therapie voor borstkanker.
3. Eerdere anti-oestrogeentherapie in de afgelopen 5 jaar.
4. Voorafgaande behandeling met een mTOR-, AKT- of PI3K-remmer.
5. Behandeling in de afgelopen twee jaar met een bisfosfonaat of een Rank-ligandremmer.
6. Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van TAK-228 kan veranderen. Daarnaast zijn proefpersonen met darmhuidmondjes ook uitgesloten.
7. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als HbA1c > 7%. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden worden in dit onderzoek toegelaten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan.

8. Geschiedenis van een van de volgende zaken in de laatste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie:

   1. Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader.
   2. Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief TIA en arteriële revascularisatieprocedures.
   3. Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie).
   4. Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme.
   5. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen (zie bijlage B).
   6. Longembolie.

9. Significante actieve cardiovasculaire of longziekte op het moment van deelname aan het onderzoek, waaronder:

   1. Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk> 180 mm Hg, diastolische bloeddruk> 95 mm Hg)
   2. Pulmonale hypertensie
   3. Ongecontroleerde astma of O2-verzadiging < 90% door ABG-analyse (Arterial Blood Gas) of pulsoximetrie op kamerlucht
   4. Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
   5. Medisch significante (symptomatische) bradycardie
   6. Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
   7. Baseline verlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsade de pointes) Vertrouwelijk v03januari2017 40
10. Behandeling met sterke CYP3A4- en CYP2C19-remmers en/of -inductoren moet ten minste 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestaakt (zie Bijlage C)
11. Aanvang van de behandeling met hematopoëtische groeifactoren, transfusies van bloed en bloedproducten, of systemische corticosteroïden (ivf of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (patiënten die al chronisch erytropoëtine krijgen voor ≥ 4 weken komen in aanmerking).
12. Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
13. Metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS).
14. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
15. Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.
16. Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of het hebben van een PPI binnen 7 dagen voor het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.