Studio run-in neoadiuvante con TAK-228 seguito da letrozolo/TAK-228 in donne con carcinoma mammario ER+/HER2- ad alto rischio

Criterio di inclusione

Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

1. Donne in post-menopausa di età ≥18 anni con stadio clinico I-IV, ER positivo / HER2 negativo, carcinoma mammario che sarà gestito mediante resezione chirurgica.

   Il soggetto è in post-menopausa se:

   • Ha subito una precedente ovariectomia bilaterale
   • L'età è di 60 anni o più
   • L'età è inferiore a 60 anni ma ha avuto almeno 12 mesi o amenorrea e con livelli di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nel range post-menopausa. Il trattamento con un ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica in questo studio.

   I pazienti con malattia metastatica alla diagnosi sono eleggibili se clinicamente appropriati.

   Il paziente deve aver eseguito una risonanza magnetica basale come standard di cura che può essere utilizzata per calcolare la/e distanza/e della/e dimensione/i più lunga/e del/i tumore/i primario/i.

2. Documentazione istologica del carcinoma mammario mediante ago centrale o biopsia incisionale.
3. La dimensione del tumore deve essere ≥ 2 cm nella dimensione più lunga.

4. I pazienti devono essere ad alto rischio di recidiva, che sarà definito durante il periodo di screening pre-trattamento come rispondente a uno dei seguenti criteri:

   1. Un deposito linfonodale istologicamente positivo ≥0,2 mm
   2. Grado istologico 3
   3. Vaso linfatico peritumorale o invasione vascolare
   4. Punteggio Oncotype Dx di 25 o superiore
5. Il tumore invasivo deve essere HER2-basso, definito come IHC 0-1+, o con un rapporto FISH <1,8 se IHC è 2+ o se IHC non è stato eseguito.
6. Il tumore invasivo deve essere positivo al recettore degli estrogeni alfa (ER), definito come avente colorazione ER mediante IHC in ≥10% delle cellule tumorali maligne.
7. Il soggetto deve essere ritenuto idoneo alla terapia endocrina neoadiuvante dal medico oncologo inviante.
8. Il soggetto deve accettare 4 mesi (120 giorni) di trattamento neoadiuvante con TAK-228 e Letrozolo, sottoporsi a prelievi di sangue e campioni di urina, sottoporsi a biopsie tumorali di ricerca eseguite al basale e dopo 10 giorni di trattamento con TAK-228 e ripetere Risonanza magnetica eseguita prima dell'intervento chirurgico (la risonanza magnetica fa parte delle cure cliniche di routine).
9. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
10. Aspettativa di vita di 12 mesi o più.

11. Adeguata funzionalità ematologica, epatica, renale e glicemica:

    1. Adeguata riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; conta piastrinica ≥ 100 x 109/L; emoglobina ≥ 9 g/dL;
    2. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica-AST/SGOT e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
    3. Renale: clearance della creatinina ≥50 mL/min basata sulla stima di Cockcroft-Gault dalla creatinina sierica o basata sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore);
    4. Metabolico: glicemia a digiuno (≤ 130 mg/dL) e trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL;
12. Capacità di deglutire farmaci per via orale e mantenere uno stato di stomaco vuoto per due ore prima della dose di TAK-228 e per un'ora dopo la somministrazione.
13. Capacità di dare il consenso informato.

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

1. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
2. Qualsiasi altra terapia prechirurgica per il cancro al seno.
3. Precedente terapia antiestrogenica negli ultimi 5 anni.
4. Trattamento precedente con un inibitore mTOR, AKT o PI3K.
5. Trattamento negli ultimi due anni con un bifosfonato o un inibitore del ligando di Rank.
6. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per una ragione sconosciuta che può alterare l'assorbimento di TAK-228. Inoltre sono esclusi anche i soggetti con stomi enterici.
7. Diabete mellito scarsamente controllato definito come HbA1c > 7%. I soggetti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi sono ammessi in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.

8. Storia di uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio:

   1. Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria.
   2. Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi TIA e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria.
   3. Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare).
   4. Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo.
   5. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice B).
   6. Embolia polmonare.

9. Malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa al momento dell'ingresso nello studio, tra cui:

   1. Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg)
   2. Ipertensione polmonare
   3. Asma non controllato o saturazione di O2 < 90% mediante emogasanalisi o pulsossimetria in aria ambiente
   4. Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
   5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
   6. Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
   7. Prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad esempio, dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta) Riservato v03gennaio2017 40
10. Il trattamento con potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e CYP2C19 deve essere interrotto almeno 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio. (vedere Appendice C)
11. Inizio del trattamento con fattori di crescita ematopoietici, trasfusioni di sangue ed emoderivati ​​o corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi gli inalatori) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio (pazienti che già ricevono eritropoietina su base cronica per ≥ 4 settimane sono ammissibili).
12. Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
13. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
14. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
15. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
16. - Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
17. Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.