Neoadjuvante Run-In-Studie mit TAK-228 gefolgt von Letrozol/TAK-228 bei Frauen mit Hochrisiko-ER+/HER2-Brustkrebs

Einschlusskriterien

Jeder Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Postmenopausale Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren im klinischen Stadium I-IV, ER-positiv / HER2-negativ, Brustkrebs, der durch chirurgische Resektion behandelt wird.

   Das Thema ist postmenopausal, wenn:

   • Sie hatte zuvor eine bilaterale Ovarektomie
   • Alter ist 60 oder älter
   • Das Alter ist unter 60, aber sie hat seit mindestens 12 Monaten Amenorrhoe und sowohl follikelstimulierende Hormon- als auch Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich. Die Behandlung mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon ist zur Induktion einer ovariellen Suppression in dieser Studie nicht zugelassen.

   Patienten mit Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose sind geeignet, wenn dies klinisch angemessen ist.

   Bei dem Patienten muss eine Basis-MRT als Behandlungsstandard durchgeführt worden sein, die verwendet werden kann, um die Distanz(en) der längsten Dimension(en) des Primärtumors/der Primärtumoren zu berechnen.

2. Histologische Dokumentation von Brustkrebs durch Stanznadel oder Inzisionsbiopsie.
3. Die Tumorgröße muss in der längsten Abmessung ≥ 2 cm betragen.

4. Die Patienten müssen ein hohes Rezidivrisiko aufweisen, das während der Screening-Periode vor der Behandlung als Erfüllung eines der folgenden Kriterien definiert wird:

   1. Eine histologisch positive Knotenablagerung ≥0,2 mm
   2. Histologischer Grad 3
   3. Peritumorale Lymphgefäß- oder Gefäßinvasion
   4. Oncotype Dx-Score von 25 oder höher
5. Der invasive Krebs muss HER2-niedrig sein, definiert als IHC 0-1+, oder mit einem FISH-Verhältnis von <1,8, wenn IHC 2+ ist oder wenn IHC nicht durchgeführt wurde.
6. Der invasive Krebs muss Östrogenrezeptor-alpha (ER)-positiv sein, definiert als ER-Färbung durch IHC in ≥ 10 % der malignen Tumorzellen.
7. Der Patient muss vom überweisenden medizinischen Onkologen als für eine neoadjuvante endokrine Therapie geeignet erachtet werden.
8. Der Proband muss einer 4-monatigen (120-tägigen) neoadjuvanten Behandlung mit TAK-228 und Letrozol zustimmen, Blutabnahmen und Urinproben erhalten lassen, zu Studienbeginn und nach 10 Tagen TAK-228-Behandlung Tumorbiopsien durchführen lassen und eine Wiederholung haben Vor der Operation durchgeführte MRT (MRT ist Teil der klinischen Routineversorgung).
9. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
10. Lebenserwartung von 12 Monaten oder länger.

11. Angemessene hämatologische, hepatische, renale und glykämische Funktion:

    1. Angemessene Knochenmarksreserve: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
    2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-AST/SGOT und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
    3. Renal: Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min, basierend entweder auf Cockcroft-Gault-Schätzung aus Serumkreatinin oder basierend auf Urinsammlung (12 oder 24 Stunden);
    4. Stoffwechsel: Nüchtern-Serumglukose (≤ 130 mg/dl) und Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dl;
12. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zwei Stunden vor der TAK-228-Dosis und eine Stunde nach der Verabreichung einen leeren Magenzustand aufrechtzuerhalten.
13. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
2. Jede andere präoperative Therapie bei Brustkrebs.
3. Vorherige Antiöstrogentherapie innerhalb der letzten 5 Jahre.
4. Vorherige Behandlung mit einem mTOR-, AKT- oder PI3K-Inhibitor.
5. Behandlung innerhalb der letzten zwei Jahre mit einem Bisphosphonat oder einem Rank-Liganden-Inhibitor.
6. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von TAK-228 verändern können. Darüber hinaus sind Personen mit enterischen Stomata ebenfalls ausgeschlossen.
7. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 7 %. Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden sind in dieser Studie zugelassen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.

8. Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt:

   1. Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren.
   2. Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich TIA und Arterienrevaskularisationsverfahren.
   3. Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie).
   4. Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle.
   5. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang B).
   6. Lungenembolie.

9. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts, einschließlich:

   1. Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
   2. Pulmonale Hypertonie
   3. Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch ABG-Analyse (arterielles Blutgas) oder Pulsoximetrie an Raumluft
   4. Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch bildgebende Verfahren unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese
   5. Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
   6. Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
   7. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsade de Pointes) Vertraulich v03Januar2017 40
10. Die Behandlung mit starken CYP3A4- und CYP2C19-Hemmern und/oder -Induktoren muss mindestens 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden (siehe Anhang C)
11. Beginn der Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Transfusionen von Blut und Blutprodukten oder systemischen Kortikosteroiden (entweder IV oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren) innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments (Patienten, die bereits Erythropoetin auf chronischer Basis erhalten für ≥ 4 Wochen sind förderfähig).
12. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
13. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
14. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
15. Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
16. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (entweder IV oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten.
17. Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.