Étude préliminaire néoadjuvante avec TAK-228 suivi de létrozole/TAK-228 chez des femmes atteintes d'un cancer du sein à haut risque ER+/HER2-

Critère d'intégration

Chaque patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Femmes post-ménopausées âgées de ≥ 18 ans atteintes d'un cancer du sein de stade clinique I-IV, ER positif / HER2 négatif, qui sera géré par résection chirurgicale.

   Le sujet est post-ménopausique si :

   • Elle a déjà subi une ovariectomie bilatérale
   • L'âge est de 60 ans ou plus
   • L'âge est inférieur à 60 ans mais elle a eu au moins 12 mois d'aménorrhée et avec des taux d'hormone folliculo-stimulante et d'œstradiol dans la plage post-ménopausique. Le traitement par une hormone de libération de l'hormone lutéinisante n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne dans cet essai.

   Les patients atteints d'une maladie métastatique au moment du diagnostic sont éligibles si cela est cliniquement approprié.

   Le patient doit avoir subi une IRM de base effectuée en tant que norme de soins qui peut être utilisée pour calculer la ou les distances de la ou des dimensions les plus longues de la ou des tumeurs primaires.

2. Documentation histologique du cancer du sein par trocart ou biopsie incisionnelle.
3. La taille de la tumeur doit être ≥ 2 cm dans la dimension la plus longue.

4. Les patients doivent présenter un risque élevé de récidive, qui sera défini au cours de la période de dépistage préalable au traitement comme répondant à l'un des critères suivants :

   1. Un dépôt ganglionnaire histologiquement positif ≥0,2 mm
   2. Grade histologique 3
   3. Vaisseau lymphatique péritumoral ou invasion vasculaire
   4. Score Oncotype Dx de 25 ou plus
5. Le cancer invasif doit être HER2-bas, défini comme IHC 0-1+, ou avec un ratio FISH <1,8 si l'IHC est 2+ ou si l'IHC n'a pas été réalisée.
6. Le cancer invasif doit être positif pour le récepteur des œstrogènes alpha (ER), défini comme ayant une coloration ER par IHC dans ≥ 10 % des cellules tumorales malignes.
7. Le sujet doit être jugé apte à une hormonothérapie néoadjuvante par l'oncologue médical référent.
8. Le sujet doit accepter 4 mois (120 jours) de traitement néoadjuvant avec TAK-228 et Létrozole, avoir des prises de sang et des échantillons d'urine, avoir des biopsies tumorales de recherche effectuées au départ et après 10 jours de traitement TAK-228, et avoir une répétition IRM réalisée avant la chirurgie (l'IRM fait partie des soins cliniques de routine).
9. Statut de performance ECOG 0-1.
10. Espérance de vie de 12 mois ou plus.

11. Fonction hématologique, hépatique, rénale et glycémique adéquate :

    1. Réserve de moelle osseuse adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
    2. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/sérum glutamique oxaloacétique transaminase-AST/SGOT et alanine aminotransférase/sérum glutamique pyruvique transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN ;
    3. Rénal : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault à partir de la créatinine sérique ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures) ;
    4. Métabolique : glycémie à jeun (≤ 130 mg/dL) et triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL ;
12. Capacité à avaler des médicaments oraux et à maintenir un état d'estomac vide pendant deux heures avant la dose de TAK-228 et pendant une heure après l'administration.
13. Capacité à donner un consentement éclairé.

Critère d'exclusion

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

1. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
2. Tout autre traitement préchirurgical du cancer du sein.
3. Traitement anti-oestrogène antérieur au cours des 5 dernières années.
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR, AKT ou PI3K.
5. Traitement au cours des deux dernières années avec un bisphosphonate ou un inhibiteur du ligand de Rank.
6. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption du TAK-228. De plus, les sujets avec des stomates entériques sont également exclus.
7. Diabète sucré mal contrôlé défini comme HbA1c > 7 %. Les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont admis dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.

8. Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée à l'étude :

   1. Événement myocardique ischémique, y compris angine nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle.
   2. Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris les procédures d'AIT et de revascularisation artérielle.
   3. Nécessité d'un soutien inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire).
   4. Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme.
   5. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe B).
   6. Embolie pulmonaire.

9. Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante au moment de l'entrée à l'étude, y compris :

   1. Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
   2. Hypertension pulmonaire
   3. Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse ABG (Arterial Blood Gas) ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
   4. Maladie valvulaire importante ; régurgitation sévère ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
   5. Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
   6. Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
   7. Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsade de pointes) Confidentiel v03Janvier2017 40
10. Le traitement par des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C19 doit être interrompu au moins 1 semaine avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. (voir Annexe C)
11. Initiation d'un traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques, des transfusions de sang et de produits sanguins ou des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude (patients recevant déjà de l'érythropoïétine de manière chronique pour ≥ 4 semaines sont éligibles).
12. Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
13. Métastase du système nerveux central (SNC).
14. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
15. Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection active connue ou soupçonnée de l'hépatite C.
16. Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
17. Utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.