Неоадъювантное вводное исследование с TAK-228 с последующим применением летрозола/TAK-228 у женщин с раком молочной железы высокого риска ER+/HER2-

Критерии включения

Для включения в исследование каждый пациент должен соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Женщины в постменопаузе ≥18 лет с клинической стадией I-IV, положительным ER / отрицательным HER2, раком молочной железы, который будет лечиться хирургической резекцией.

   Субъект находится в постменопаузе, если:

   • Ранее у нее была двусторонняя овариэктомия.
   • Возраст 60 лет и старше
   • Возраст моложе 60 лет, но у нее была по крайней мере 12-месячная аменорея, а уровни как фолликулостимулирующего гормона, так и эстрадиола находились в постменопаузальном диапазоне. Лечение гормоном, высвобождающим лютеинизирующий гормон, не разрешено для индукции подавления яичников в этом исследовании.

   Пациенты с метастатическим заболеванием на момент постановки диагноза имеют право на участие, если это клинически целесообразно.

   В качестве стандарта лечения пациенту должна была быть выполнена исходная МРТ, которую можно использовать для расчета расстояния (расстояний) до самого длинного размера (размеров) первичной опухоли (опухолей).

2. Гистологическая документация рака молочной железы с помощью толстой иглы или инцизионной биопсии.
3. Размер опухоли должен быть ≥ 2 см в самом длинном измерении.

4. Пациенты должны иметь высокий риск рецидива, который будет определен в период скрининга перед лечением как отвечающий одному из следующих критериев:

   1. Гистологически положительный узловой депозит ≥0,2 мм
   2. Гистологическая степень 3
   3. Перитуморальный лимфатический сосуд или сосудистая инвазия
   4. Оценка онкотипа Dx 25 или выше
5. Инвазивный рак должен быть HER2-низким, определяемым как IHC 0-1+, или с коэффициентом FISH <1,8, если IHC равен 2+ или если IHC не выполнялась.
6. Инвазивный рак должен быть положительным по рецептору эстрогена альфа (ER), что определяется как окрашивание ER с помощью IHC в ≥10% клеток злокачественной опухоли.
7. Субъект должен быть признан подходящим для неоадъювантной эндокринной терапии направляющим врачом-онкологом.
8. Субъект должен согласиться на неоадъювантное лечение TAK-228 и летрозолом в течение 4 месяцев (120 дней), получить образцы крови и мочи, выполнить биопсию опухоли в начале исследования и через 10 дней лечения TAK-228, а также повторить МРТ, выполненная до операции (МРТ является частью рутинной клинической помощи).
9. Состояние производительности ECOG 0-1.
10. Ожидаемая продолжительность жизни 12 месяцев и более.

11. Адекватная гематологическая, печеночная, почечная и гликемическая функция:

    1. Адекватный резерв костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл;
    2. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки-AST/SGOT и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
    3. Почки: клиренс креатинина ≥50 мл/мин на основе оценки Кокрофта-Голта по креатинину сыворотки или на основании сбора мочи (12 или 24 часа);
    4. Метаболические: уровень глюкозы в сыворотке натощак (≤ 130 мг/дл) и триглицеридов натощак ≤ 300 мг/дл;
12. Способность глотать пероральные препараты и поддерживать состояние пустого желудка в течение двух часов до дозы TAK-228 и в течение одного часа после введения.
13. Возможность дать информированное согласие.

Критерий исключения

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

1. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
2. Любая другая предоперационная терапия рака молочной железы.
3. Предшествующая антиэстрогенная терапия в течение последних 5 лет.
4. Предварительное лечение ингибитором mTOR, AKT или PI3K.
5. Лечение в течение последних двух лет бисфосфонатом или ингибитором лиганда Ранка.
6. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию TAK-228. Кроме того, исключаются субъекты с кишечными устьицами.
7. Плохо контролируемый сахарный диабет определяется как HbA1c > 7%. Субъекты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов допускаются к участию в этом исследовании, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.

8. История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до начала исследования:

   1. Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий.
   2. Ишемическое нарушение мозгового кровообращения, включая ТИА и процедуры реваскуляризации артерий.
   3. Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию).
   4. Установка кардиостимулятора для контроля ритма.
   5. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение B).
   6. Легочная эмболия.

9. Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание на момент включения в исследование, в том числе:

   1. Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
   2. Легочная гипертензия
   3. Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90 % по анализу газов артериальной крови (ABG) или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
   4. Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
   5. Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
   6. История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
   7. Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или история врожденного синдрома удлиненного QT, или torsade de pointes) Конфиденциально v03 января 2017 г. 40
10. Лечение сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 и CYP2C19 должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до введения первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение С)
11. Начало лечения гемопоэтическими факторами роста, переливанием крови и продуктов крови или системными кортикостероидами (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата (пациенты, уже получающие эритропоэтин на постоянной основе по поводу ≥ 4 недель подходят).
12. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
13. Метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС).
14. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
15. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
16. Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
17. Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.