Neoadjuvant innkjøringsstudie med TAK-228 etterfulgt av Letrozol/TAK-228 hos kvinner med høyrisiko ER+/HER2- brystkreft

Inklusjonskriterier

Hver pasient må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i studien:

1. Postmenopausale kvinner ≥18 år med klinisk stadium I-IV, ER-positiv / HER2-negativ, brystkreft som vil bli behandlet ved kirurgisk reseksjon.

   Emnet er postmenopausalt hvis:

   • Hun har tidligere hatt en bilateral ooforektomi
   • Alder er 60 eller eldre
   • Alder er under 60, men hun har hatt minst 12 måneder eller amenoré og med både follikkelstimulerende hormon og østradiolnivåer i postmenopausal området. Behandling med et luteiniserende hormonfrigjørende hormon er ikke tillatt for induksjon av ovariesuppresjon i denne studien.

   Pasienter med metastatisk sykdom ved diagnose er kvalifisert hvis det er klinisk hensiktsmessig.

   Pasienten må ha utført en baseline MR som standardbehandling som kan brukes til å beregne avstanden(e) til den(e) lengste dimensjon(ene) til primærtumor(ene).

2. Histologisk dokumentasjon av brystkreft ved kjernenål eller snittbiopsi.
3. Svulststørrelsen må være ≥ 2 cm i den lengste dimensjonen.

4. Pasienter må ha høy risiko for tilbakefall, som vil bli definert i løpet av screeningsperioden før behandling som oppfyller ett av følgende kriterier:

   1. En histologisk positiv nodalavsetning ≥0,2 mm
   2. Histologisk grad 3
   3. Peritumoral lymfatisk kar eller vaskulær invasjon
   4. Oncotype Dx-score på 25 eller høyere
5. Den invasive kreften må være HER2-lav, definert som IHC 0-1+, eller med en FISH ratio på <1,8 hvis IHC er 2+ eller hvis IHC ikke er utført.
6. Den invasive kreften må være østrogenreseptor alfa (ER)-positiv, definert som å ha ER-farging av IHC i ≥10 % av ondartede tumorceller.
7. Pasienten må vurderes som passende for neoadjuvant endokrin terapi av henvisende medisinsk onkologen.
8. Forsøkspersonen må godta 4 måneder (120 dager) med neoadjuvant behandling med TAK-228 og Letrozol, få tatt blodprøver og urinprøver, få utført forskningstumorbiopsier ved baseline og etter 10 dager med TAK-228-behandling, og ha en gjentakelse MR utført før operasjonen (MR er en del av rutinemessig klinisk behandling).
9. ECOG ytelsesstatus 0-1.
10. Forventet levealder på 12 måneder eller lenger.

11. Tilstrekkelig hematologisk, lever-, nyre- og glykemisk funksjon:

    1. Tilstrekkelig benmargsreserve: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodplateantall ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL;
    2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamisk pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤UL2;
    3. Nyre: kreatininclearance ≥50 ml/min basert enten på Cockcroft-Gault-estimat fra serumkreatinin eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer);
    4. Metabolsk: fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL;
12. Evne til å svelge orale medisiner og opprettholde en tom magetilstand i to timer før TAK-228-dosen og i én time etter administrering.
13. Evne til å gi informert samtykke.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:

1. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
2. Enhver annen prekirurgisk behandling for brystkreft.
3. Tidligere anti-østrogenbehandling i løpet av de siste 5 årene.
4. Tidligere behandling med en mTOR-, AKT- eller PI3K-hemmer.
5. Behandling innen de siste to årene med en bisfosfonat- eller en Rank-ligandhemmer.
6. Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av TAK-228. I tillegg er forsøkspersoner med enterisk stomata også ekskludert.
7. Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som HbA1c > 7 %. Personer med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.

8. Historie om noe av følgende innen de siste 6 månedene før studiestart:

   1. Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer.
   2. Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert TIA og arterierevaskulariseringsprosedyrer.
   3. Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi).
   4. Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen.
   5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt (se vedlegg B).
   6. Lungeemboli.

9. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom på tidspunktet for studiestart, inkludert:

   1. Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk >180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
   2. Pulmonal hypertensjon
   3. Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved ABG-analyse (arteriell blodgass) eller pulsoksymetri på romluft
   4. Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
   5. Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
   6. Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
   7. Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsade de pointes) Konfidensielt v03januar2017 40
10. Behandling med sterke CYP3A4- og CYP2C19-hemmere og/eller induktorer må seponeres minst 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.(se Vedlegg C)
11. Start av behandling med hematopoietiske vekstfaktorer, transfusjoner av blod og blodprodukter, eller systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet (pasienter som allerede får erytropoietin på kronisk basis for ≥ 4 uker er kvalifisert).
12. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien.
13. Metastase i sentralnervesystemet (CNS).
14. Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
15. Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.
16. Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
17. Daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller å ha tatt en PPI innen 7 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet.