Wstępne badanie neoadjuwantowe z zastosowaniem TAK-228, a następnie letrozolu/TAK-228 u kobiet z rakiem piersi ER+/HER2- wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia

Aby zostać włączonym do badania, każdy pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Kobiety po menopauzie w wieku ≥18 lat z rakiem piersi w stadium klinicznym I-IV, ER-dodatnim / HER2-ujemnym, które będą leczone chirurgicznie.

   Pacjentka jest po menopauzie, jeśli:

   • Miała wcześniej obustronne wycięcie jajników
   • Wiek 60 lat lub więcej
   • Wiek jest poniżej 60 lat, ale miała co najmniej 12 miesięcy lub brak miesiączki, a poziomy zarówno hormonu folikulotropowego, jak i estradiolu są w zakresie pomenopauzalnym. Leczenie hormonem uwalniającym hormon luteinizujący nie jest dozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników w tym badaniu.

   Pacjenci z chorobą przerzutową w chwili rozpoznania kwalifikują się, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

   Pacjent musi mieć wykonane podstawowe badanie MRI w ramach standardowej opieki, które można wykorzystać do obliczenia odległości najdłuższego wymiaru guza pierwotnego.

2. Dokumentacja histologiczna raka piersi za pomocą biopsji gruboigłowej lub biopsji nacięcia.
3. Wielkość guza musi wynosić ≥ 2 cm w najdłuższym wymiarze.

4. Pacjenci muszą być narażeni na wysokie ryzyko nawrotu, co zostanie określone podczas okresu przesiewowego przed leczeniem jako spełniające jedno z następujących kryteriów:

   1. Histologicznie dodatni złog węzłowy ≥0,2 mm
   2. Stopień histologiczny 3
   3. Okołoguzowe naczynie limfatyczne lub inwazja naczyń
   4. Wynik Oncotype Dx 25 lub wyższy
5. Rak inwazyjny musi mieć niski poziom HER2, określony jako IHC 0-1+ lub ze współczynnikiem FISH <1,8, jeśli IHC wynosi 2+ lub jeśli nie wykonano IHC.
6. Rak inwazyjny musi być receptorem estrogenu alfa (ER)-dodatnim, co definiuje się jako wybarwienie ER metodą IHC w ≥10% złośliwych komórek nowotworowych.
7. Pacjent musi zostać uznany przez kierującego onkologa za odpowiedniego do neoadjuwantowej terapii hormonalnej.
8. Pacjent musi wyrazić zgodę na 4 miesiące (120 dni) leczenia neoadiuwantowego TAK-228 i Letrozolem, mieć pobrane próbki krwi i moczu, mieć wykonane badawcze biopsje guza na początku leczenia i po 10 dniach leczenia TAK-228 oraz powtórzyć MRI wykonane przed operacją (MRI jest częścią rutynowej opieki klinicznej).
9. Stan wydajności ECOG 0-1.
10. Oczekiwana długość życia 12 miesięcy lub dłużej.

11. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątrobowa, nerkowa i glikemiczna:

    1. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl;
    2. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa-ALT/SGPT w surowicy) ≤ 2,5 x GGN;
    3. Nerki: klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania Cockcrofta-Gaulta na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny);
    4. Metabolizm: stężenie glukozy w surowicy na czczo (≤ 130 mg/dl) i trójglicerydów na czczo ≤ 300 mg/dl;
12. Zdolność do połykania doustnych leków i utrzymywania stanu pustego żołądka przez dwie godziny przed dawką TAK-228 i przez jedną godzinę po podaniu.
13. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

Do badania nie należy włączać pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
2. Każda inna terapia przedoperacyjna raka piersi.
3. Wcześniejsza terapia antyestrogenowa w ciągu ostatnich 5 lat.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR, AKT lub PI3K.
5. Leczenie w ciągu ostatnich dwóch lat bisfosfonianami lub inhibitorami ligandów Rank.
6. Manifestacje złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (GI), choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanej przyczyny, która może zmienić wchłanianie TAK-228. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
7. Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c > 7%. Pacjenci z historią przejściowej nietolerancji glukozy spowodowanej podawaniem kortykosteroidów są dopuszczeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.

8. Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania:

   1. Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy.
   2. Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym zabiegi TIA i rewaskularyzacji tętnic.
   3. Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy).
   4. Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu.
   5. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik B).
   6. Zatorowość płucna.

9. Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc w momencie włączenia do badania, w tym:

   1. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
   2. Nadciśnienie płucne
   3. Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie analizy ABG (gazometrii krwi tętniczej) lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
   4. Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
   5. Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
   6. Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
   7. Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsade de pointes w wywiadzie) Poufne v03 stycznia 2017 40
10. Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4 i CYP2C19 należy przerwać co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dodatek C)
11. Rozpoczęcie leczenia krwiotwórczymi czynnikami wzrostu, transfuzjami krwi i produktów krwiopochodnych lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (sterydami dożylnymi lub doustnymi, z wyłączeniem inhalatorów) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (pacjenci już otrzymujący erytropoetynę przewlekle z powodu ≥ 4 tygodnie są kwalifikowalne).
12. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
13. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
14. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
15. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
16. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
17. Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.