Neoadjuverende indkøringsundersøgelse med TAK-228 efterfulgt af Letrozol/TAK-228 hos kvinder med højrisiko ER+/HER2- Brystkræft

Inklusionskriterier

Hver patient skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Postmenopausale kvinder ≥18 år med klinisk stadium I-IV, ER-positiv / HER2-negativ, brystkræft, der vil blive behandlet ved kirurgisk resektion.

   Forsøgspersonen er postmenopausal, hvis:

   • Hun har tidligere haft en bilateral ooforektomi
   • Alder er 60 eller derover
   • Alder er under 60, men hun har haft mindst 12 måneder eller amenoré og med både follikelstimulerende hormon og østradiol niveauer i det postmenopausale område. Behandling med et luteiniserende hormon-frigivende hormon er ikke tilladt til induktion af ovarieundertrykkelse i dette forsøg.

   Patienter med metastatisk sygdom ved diagnosen er kvalificerede, hvis det er klinisk relevant.

   Patienten skal have fået udført en baseline MR som standard-of-care, der kan bruges til at beregne afstanden(e) af den eller de længste dimension(er) af den(e) primære tumor(er).

2. Histologisk dokumentation af brystkræft ved kernenål eller incisionsbiopsi.
3. Tumorstørrelsen skal være ≥ 2 cm i den længste dimension.

4. Patienter skal have høj risiko for recidiv, hvilket vil blive defineret i screeningsperioden før behandling som opfylder et af følgende kriterier:

   1. En histologisk positiv nodalaflejring ≥0,2 mm
   2. Histologisk klasse 3
   3. Peritumoral lymfekar eller vaskulær invasion
   4. Oncotype Dx-score på 25 eller højere
5. Den invasive cancer skal være HER2-lav, defineret som IHC 0-1+, eller med en FISH ratio på <1,8, hvis IHC er 2+, eller hvis IHC ikke er udført.
6. Den invasive cancer skal være østrogenreceptor alfa (ER)-positiv, defineret som havende ER-farvning af IHC i ≥10 % af maligne tumorceller.
7. Forsøgspersonen skal vurderes egnet til neoadjuverende endokrin behandling af den henvisende medicinske onkolog.
8. Forsøgspersonen skal acceptere 4 måneders (120 dage) neoadjuverende behandling med TAK-228 og Letrozol, få taget blodprøver og urinprøver, få udført forskningstumorbiopsier ved baseline og efter 10 dages TAK-228-behandling og have en gentagelse MR udført før operation (MR er en del af rutinemæssig klinisk behandling).
9. ECOG ydeevne status 0-1.
10. Forventet levetid på 12 måneder eller længere.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk, hepatisk, nyre- og glykæmisk funktion:

    1. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodpladetal ≥ 100 x 109/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
    2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase-ALT/SGPT) ≤UL 2;
    3. Renal: kreatininclearance ≥50 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat fra serumkreatinin eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer);
    4. Metabolisk: fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL;
12. Evne til at sluge oral medicin og opretholde en tom mavetilstand i to timer før TAK-228-dosis og i en time efter administration.
13. Evne til at give informeret samtykke.

Eksklusionskriterier

Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
2. Enhver anden prækirurgisk behandling for brystkræft.
3. Forudgående anti-østrogenbehandling inden for de sidste 5 år.
4. Forudgående behandling med en mTOR-, AKT- eller PI3K-hæmmer.
5. Behandling inden for de seneste to år med en bisphosphonat- eller en Rank-ligandhæmmer.
6. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​TAK-228. Derudover er forsøgspersoner med enterisk stomata også udelukket.
7. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som HbA1c > 7 %. Forsøgspersoner med en historie med forbigående glukoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration er tilladt i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.

8. Historie om et af følgende inden for de sidste 6 måneder forud for studieoptagelse:

   1. Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer.
   2. Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder TIA og arterierevaskulariseringsprocedurer.
   3. Krav til inotrop støtte (eksklusive digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi).
   4. Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen.
   5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt (se appendiks B).
   6. Lungeemboli.

9. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom på tidspunktet for studiestart, herunder:

   1. Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
   2. Pulmonal hypertension
   3. Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved ABG-analyse (arteriel blodgas) eller pulsoximetri på rumluft
   4. Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
   5. Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
   6. Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
   7. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsade de pointes) Fortroligt v03 januar 2017 40
10. Behandling med stærke CYP3A4- og CYP2C19-hæmmere og/eller inducere skal seponeres mindst 1 uge før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet.(se Bilag C)
11. Påbegyndelse af behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer, transfusioner af blod og blodprodukter eller systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet (patienter, der allerede får erythropoietin på kronisk basis for ≥ 4 uger er berettiget).
12. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kunne kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
13. Metastase i centralnervesystemet (CNS).
14. Kendt human immundefekt virusinfektion.
15. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion.
16. Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
17. Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.