高リスクER+/HER2-乳がんの女性を対象とした、TAK-228に続いてレトロゾール/TAK-228を使用したネオアジュバント導入試験

包含基準

研究に登録するには、各患者が以下の選択基準をすべて満たす必要があります。

1. -18歳以上の閉経後の女性で、臨床病期I〜IV、ER陽性/ HER2陰性、外科的切除によって管理される乳がん。

   以下の場合、被験者は閉経後です。

   • 彼女は以前に両側卵巣摘出術を受けたことがある
   • 年齢が60歳以上
   • 年齢は 60 歳未満ですが、彼女は少なくとも 12 か月または無月経を経験しており、卵胞刺激ホルモンとエストラジオールの両方のレベルが閉経後の範囲にあります。 黄体形成ホルモン放出ホルモンによる治療は、この試験での卵巣抑制の誘導には許可されていません。

   診断時に転移性疾患を有する患者は、臨床的に適切な場合に適格です。

   患者は、原発腫瘍の最長寸法の距離を計算するために使用できる標準治療としてベースライン MRI を実施している必要があります。

2. コアニードルまたは切開生検による乳がんの組織学的記録。
3. 腫瘍のサイズは、最長の寸法が 2 cm 以上でなければなりません。

4. 患者は再発のリスクが高く、治療前のスクリーニング期間中に次の基準のいずれかを満たすと定義されます。

   1. 組織学的に陽性のリンパ節沈着物≧0.2 mm
   2. 組織学的グレード3
   3. 腫瘍周囲リンパ管または血管浸潤
   4. -25以上のオンコタイプDxスコア
5. 浸潤がんは、IHC 0-1+ として定義される HER2 低値であるか、IHC が 2+ の場合、または IHC が実施されていない場合は FISH 比が 1.8 未満でなければなりません。
6. 浸潤がんは、悪性腫瘍細胞の 10% 以上で IHC による ER 染色と定義されるエストロゲン受容体アルファ (ER) 陽性でなければなりません。
7. 被験者は、紹介医によるネオアジュバント内分泌療法に適しているとみなされなければならない。
8. 被験者は、TAK-228 とレトロゾールによる 4 か月（120 日間）のネオアジュバント治療に同意し、採血と尿サンプルを採取し、ベースライン時と TAK-228 治療の 10 日後に研究腫瘍生検を実施し、繰り返し検査を受ける必要があります。手術前に行われる MRI (MRI は日常的な臨床ケアの一部です)。
9. ECOGパフォーマンスステータス0-1。
10. 12か月以上の平均余命。

11. 十分な血液、肝臓、腎臓、および血糖機能：

    1. -十分な骨髄予備：絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 109 / L;血小板数≧100×109/L；ヘモグロビン≧9g/dL;
    2. 肝臓：総ビリルビン≤1.5 x 正常上限（ULN）、トランスアミナーゼ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ-AST/SGOTおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ-ALT/SGPT）≤2.5 x ULN;
    3. 腎臓：血清クレアチニンからのCockcroft-Gault推定値または尿収集（12時間または24時間）に基づくクレアチニンクリアランス≧50 mL /分;
    4. 代謝：空腹時血清グルコース（≤130 mg / dL）および空腹時トリグリセリド≤300 mg / dL;
12. TAK-228投与前2時間および投与後1時間、経口薬を飲み込み、空腹状態を維持する能力。
13. -インフォームドコンセントを与える能力。

除外基準

-以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究に登録されるべきではありません：

1. -研究者の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患。
2. 乳がんに対するその他の術前療法。
3. -過去5年以内の以前の抗エストロゲン療法。
4. -mTOR、AKT、またはPI3K阻害剤による以前の治療。
5. -ビスフォスフォネートまたはRankリガンド阻害剤による過去2年以内の治療。
6. -以前の胃腸（GI）手術、GI疾患、またはTAK-228の吸収を変更する可能性のある未知の理由による吸収不良の症状。 さらに、腸気孔のある被験者も除外されます。
7. HbA1c > 7% と定義されるコントロール不良の糖尿病。 コルチコステロイド投与による一過性耐糖能障害の病歴のある被験者は、他のすべての包含/除外基準が満たされている場合、この研究で許可されます。

8. -研究に参加する前の過去6か月以内の次のいずれかの履歴：

   1. 治療を必要とする狭心症および動脈血行再建術を含む虚血性心筋イベント。
   2. TIAおよび動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント。
   3. -強心サポート（ジゴキシンを除く）または深刻な（制御されていない）心臓不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻脈を含む）の必要性。
   4. リズムをコントロールするためのペースメーカーの配置。
   5. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの心不全（付録Bを参照）。
   6. 肺塞栓症。

9. -研究登録時の重大な活動性心血管または肺疾患には、以下が含まれます。

   1. コントロールされていない高血圧 (すなわち、収縮期血圧 > 180 mm Hg、拡張期血圧 > 95 mm Hg)
   2. 肺高血圧症
   3. -制御されていない喘息またはO2飽和度がABG（動脈血ガス）分析または室内空気のパルスオキシメトリーで90％未満
   4. 重大な弁膜症;医学的介入による症状管理とは無関係の画像検査による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
   5. 医学的に重要な（症候性）徐脈
   6. -埋め込み型心臓除細動器を必要とする不整脈の病歴
   7. レート補正された QT 間隔 (QTc) のベースライン延長 (例: QTc 間隔が 480 ミリ秒を超える場合、または先天性 QT 延長症候群の病歴、トルサード ド ポアントなど) Confidential v03January2017 40
10. 強力な CYP3A4 および CYP2C19 阻害剤および/または誘導剤による治療は、治験薬の初回投与の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。 付録 C)
11. -造血成長因子による治療の開始、血液および血液製剤の輸血、または全身性コルチコステロイド（IVまたは経口ステロイドのいずれか、吸入器を除く） 治験薬の初回投与前1週間以内（慢性ベースでエリスロポエチンをすでに投与されている患者4週間以上が対象）。
12. -制御されていない肺疾患、活動性中枢神経系疾患、活動性感染症、または研究への患者の参加を損なう可能性のあるその他の状態など、他の臨床的に重要な合併症。
13. 中枢神経系 (CNS) 転移。
14. 既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
15. -既知のB型肝炎表面抗原陽性、または既知または疑われる活動性C型肝炎感染。
16. -全身性コルチコステロイド（IVまたは経口ステロイド、吸入器または低用量ホルモン補充療法を除く）の投与前1週間以内の患者 治験薬の初回投与。
17. -プロトンポンプ阻害剤（PPI）の毎日または慢性的な使用、および/または治験薬の最初の投与を受ける前の7日以内にPPIを服用した。