Axitinib 和 Pembrolizumab 在晚期肺泡软组织肉瘤和其他软组织肉瘤患者中的应用

纳入标准：

1. 患者必须具有经组织学证实的肉瘤，并且任何外部样本都需要进行病理学检查。

2. 以下组织学无需事先治疗即可入组：

   • 肺泡软部肉瘤，
   • 透明细胞肉瘤，
   • 上皮样血管内皮瘤，和
   • 脊索瘤。

3. 仅当对基于蒽环类药物的化疗无效或患者拒绝接受标准护理治疗时，才可以登记以下组织学：

   • 滑膜肉瘤，
   • 横纹肌肉瘤，
   • 恶性周围神经鞘瘤，
   • 去分化、多形性或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，
   • 平滑肌肉瘤，
   • 恶性叶状肿瘤，
   • 高级别未分化多形性肉瘤 (HGUPS/MFH)，
   • 血管肉瘤，
   • 梭形细胞肉瘤，未另行说明（NOS）
   • 恶性肌上皮瘤。

4. 以下组织学只有在对至少一种化学疗法难以治愈或患者拒绝接受标准护理治疗时才可以入组：

   • 孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤。

5. 仅当对至少一线靶向治疗难治或患者拒绝接受标准护理治疗时，才可以招募以下组织学：

   • 胃肠道间质瘤，
   • 骨外粘液样软骨肉瘤，
   • PEComa。
6. 骨原发性肿瘤，包括尤文氏肉瘤、骨肉瘤和去分化软骨肉瘤，只有在软组织中出现可测量的靶病灶并且对基于蒽环类药物的标准化疗难以治疗时才可以入组。
7. 主要研究者和病理学家将审查未具体说明的任何其他组织学或护理治疗标准，以最终确定资格。
8. RECIST v1.1 定义的可测量疾病（在第 14.0 节中提供）。
9. RECIST v1.1 定义的放射学进展，基于相隔不超过 6 个月的两项放射学研究之间的比较。
10. 无法通过手术完全切除疾病。

11. 足够的器官功能定义：

    • 血液学

      • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000 / 微升 (mcL)
      • 血小板≥75,000 / mcL
      • 血红蛋白≥8 g/dL，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖（评估后 7 天内）

    • 肾脏

      • 血清肌酐≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者。 （GFR 也可以用来代替肌酐或 CrCl）。 应根据机构标准计算肌酐清除率。

    • 肝脏

      • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者。
      • 对于有肝转移的受试者，天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN。
      • 白蛋白 >2.5 毫克/分升

    • 凝血

      • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。
      • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。
12. 年龄 ≥ 16 岁。
13. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
14. 患者必须同意并愿意在基线、开始第 3 周期之前和研究结束时接受三项核心针活检。 根据介入放射科医师的判断，至少一个肿瘤部位必须适合活检。
15. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

16. 性活跃的具有生育潜力的女性必须同意同时采用 2 种医学上公认的高效避孕方法，或者从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 120 天内禁止异性性交。 有关协议批准的高效避孕组合方法，请参阅附录 G。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。

    • 有生育能力的女性需要进行妊娠试验阴性；具有生育潜力的女性是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向或是否接受过输卵管结扎术： 1. 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2. 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月或 730 天的任何时间有月经）。
    • 必须避免在治疗期间受孕
17. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。 既往输精管结扎史不能替代避孕药具使用要求。
18. 合适的静脉通路以允许所有与研究相关的血液采样
19. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
20. 对于 16 至 18 岁的未成年人，必须获得父母（或法律上可接受的代表）的同意和书面知情同意。

排除标准：

1. 既往接受阿西替尼治疗。 允许患者之前接受过酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗，包括伊马替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼或类似药物。 患者可能已经接受过程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 定向治疗。
2. 对 axitinib、pembrolizumab 或其任何赋形剂过敏。
3. 患者可能未接受任何其他研究药物（在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内）。
4. 在第 1 周期之前的 4 周内，第 1 天或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）的既往抗癌单克隆抗体 (mAb)。
5. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放疗，或未从 4 周前给药引起的不良事件中恢复（即≤ 1 级或基线） . ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
6. 正在进展或需要积极治疗的其他已知恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌，或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌。
7. 患有纳入标准中定义的终末器官功能障碍的患者（即 上面#11）。
8. 仅有骨骼病变的患者。
9. 患有潜在免疫缺陷、慢性感染（包括 HIV、肝炎或结核病 (TB)）或自身免疫性疾病的患者。
10. 具有潜在血液学问题的患者，包括出血素质、已知在过去 6 个月内需要干预的胃肠道出血、活动性肺栓塞或抗凝治疗不稳定的深静脉血栓形成 (DVT)。
11. 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
12. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎或软脑膜疾病。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
13. 在第 1 周期之前的 7 天内，阿西替尼的第 1 天，同时（或接受）可能影响派姆单抗和/或阿西替尼代谢的药物治疗。
14. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
15. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
16. 任何不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常
17. 筛查心电图上延长的校正 QT (QTc) 间期 >475 毫秒。
18. 筛选时二维超声心动图 (ECHO) 射血分数 <40%。
19. 任何严重的医学或精神疾病/病症，包括研究者判断可能干扰或限制对研究要求/治疗的依从性的物质使用障碍。
20. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。