Axitinib und Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem alveolären Weichteilsarkom und anderen Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Sarkom haben, wobei für externe Proben eine pathologische Überprüfung erforderlich ist.

2. Die folgenden Histologien können ohne vorherige Behandlung eingeschrieben werden:

   • alveoläres Weichteilsarkom,
   • klarzelliges Sarkom,
   • epitheloides Hämangioendotheliom und
   • Chordom.

3. Die folgenden Histologien dürfen NUR aufgenommen werden, wenn sie gegenüber einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie refraktär sind oder wenn der Patient sich weigert, sich einer Standardbehandlung zu unterziehen:

   • synoviales Sarkom,
   • Rhabdomyosarkom,
   • bösartige periphere Nervenscheidentumore,
   • dedifferenziertes, pleomorphes oder myxoides/rundzelliges Liposarkom,
   • Leiomyosarkom,
   • bösartiger Phylloidtumor,
   • hochgradige undifferenzierte pleomorphe Sarkome (HGUPS/MFH),
   • Angiosarkom,
   • Spindelzellsarkom, nicht anders angegeben (NOS)
   • bösartiges Myoepitheliom.

4. Die folgenden Histologien dürfen NUR aufgenommen werden, wenn sie gegenüber mindestens einer Chemotherapie nicht resistent sind oder wenn der Patient sich weigert, sich einer Standardbehandlung zu unterziehen:

   • einsamer fibröser Tumor/Hämangioperizytom.

5. Die folgenden Histologien dürfen NUR aufgenommen werden, wenn sie mindestens gegenüber einer zielgerichteten Erstlinientherapie refraktär sind oder wenn der Patient sich weigert, sich einer Standardbehandlung zu unterziehen:

   • Magen-Darm-Stromatumoren,
   • extraskelettales myxoides Chondrosarkom,
   • PEKoma.
6. Primäre Knochentumoren, einschließlich Ewing-Sarkom, Osteosarkom und dedifferenziertes Chondrosarkom, dürfen nur aufgenommen werden, wenn messbare Zielläsionen im Weichteilgewebe auftreten und sie gegenüber einer auf Anthrazyklinen basierenden Standard-Chemotherapie refraktär sind.
7. Jede andere Histologie oder Standardbehandlungstherapie, die nicht ausdrücklich angesprochen wird, wird vom leitenden Prüfarzt und Pathologen zur endgültigen Feststellung der Eignung überprüft.
8. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (siehe Abschnitt 14.0).
9. Radiologische Progression gemäß RECIST v1.1, basierend auf einem Vergleich zwischen zwei Röntgenstudien, die nicht länger als 6 Monate auseinanderliegen.
10. Unfähigkeit, sich einer vollständigen Resektion der Krankheit durch eine Operation zu unterziehen.

11. Angemessene Organfunktion wie definiert:

    • Hämatologisch

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.000 / Mikroliter (mcL)
      • Blutplättchen ≥75.000 / μl
      • Hämoglobin ≥8 g/dl ohne Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)

    • Nieren

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN. (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden). Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

    • Leber

      • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN.
      • Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
      • Albumin >2,5 mg/dl

    • Gerinnung

      • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
      • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
12. Alter ≥ 16 Jahre.
13. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
14. Die Patienten müssen zustimmen und bereit sein, sich zu Studienbeginn, vor Beginn von Zyklus 3 und außerhalb der Studie drei Kernnadelbiopsien zu unterziehen. Mindestens eine Tumorstelle muss nach Einschätzung des interventionellen Radiologen für eine Biopsie zugänglich sein.
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

16. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, entweder 2 medizinisch anerkannte, hochwirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. Siehe Anhang G für protokollgeprüfte, hochwirksame Methoden von Kombinationen von Verhütungsmitteln. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

    • Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1. sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2. seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten oder 730 Tagen zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
    • Eine Empfängnis während der Behandlung muss vermieden werden
17. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Die Vorgeschichte einer Vasektomie ersetzt NICHT die Notwendigkeit der Verwendung von Verhütungsmitteln.
18. Geeigneter venöser Zugang, um alle studienbezogenen Blutentnahmen zu ermöglichen
19. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
20. Für Minderjährige im Alter von 16 bis 18 Jahren muss die Zustimmung und die schriftliche Einverständniserklärung der Eltern (oder eines gesetzlich zulässigen Vertreters) eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vortherapie mit Axitinib. Patienten dürfen eine vorherige Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einschließlich Imatinib, Sunitinib, Pazopanib oder ähnlichem erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine gegen den programmierten Tod 1 (PD-1)/den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) gerichtete Therapie erhalten.
2. Überempfindlichkeit gegen Axitinib, Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
3. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen (innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1).
4. Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
5. Der Patient hatte innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie oder erholte sich nicht (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden . Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
6. Zusätzliche bekannte Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
7. Patienten mit Endorganfunktionsstörungen wie im Einschlusskriterium definiert (d. h. Nr. 11 oben).
8. Patienten mit reinen Knochenläsionen.
9. Patienten mit zugrunde liegender Immunschwäche, chronischen Infektionen einschließlich HIV, Hepatitis oder Tuberkulose (TB) oder Autoimmunerkrankungen.
10. Patienten mit zugrunde liegenden hämatologischen Problemen, einschließlich Blutungsdiathese, bekannter früherer gastrointestinaler Blutung, die eine Intervention innerhalb der letzten 6 Monate erforderte, aktive Lungenembolie oder tiefe Venenthrombosen (TVT), die unter Antikoagulationstherapie nicht stabil sind.
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
12. Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
13. Begleitende (oder erhaltene) Behandlung mit Medikamenten, die den Metabolismus von Pembrolizumab und/oder Axitinib beeinflussen können, innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 von Axitinib.
14. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
16. Jede unkontrollierte, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen
17. Verlängertes korrigiertes QT (QTc)-Intervall im Screening-EKG > 475 ms.
18. Ejektionsfraktion <40 % durch 2D-Echokardiogramm (ECHO) beim Screening.
19. Jede ernsthafte medizinische oder psychiatrische Erkrankung/Bedingung, einschließlich Substanzgebrauchsstörungen, die nach Einschätzung des/der Ermittler(s) wahrscheinlich die Einhaltung der Studienanforderungen/Behandlung beeinträchtigen oder einschränken.
20. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.