Aksytynib i pembrolizumab u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem części miękkich pęcherzyków płucnych i innymi mięsakami tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego mięsaka z wymaganym przeglądem histopatologicznym dla wszelkich próbek zewnętrznych.

2. Następujące histologie można zarejestrować bez wcześniejszego leczenia:

   • mięsak części miękkich pęcherzyków płucnych,
   • mięsak jasnokomórkowy,
   • nabłonkowaty hemangioendothelioma i
   • chordoma.

3. Następujące histologie mogą być włączone TYLKO w przypadku oporności na chemioterapię opartą na antracyklinach lub jeśli pacjent odmawia poddania się standardowemu leczeniu:

   • mięsak maziówkowy,
   • mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy,
   • złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych,
   • tłuszczakomięsak odróżnicowany, pleomorficzny lub śluzowaty/okrągłokomórkowy,
   • mięsak gładkokomórkowy,
   • złośliwy guz liściasty,
   • niezróżnicowane mięsaki pleomorficzne wysokiego stopnia (HGUPS/MFH),
   • naczyniakomięsak,
   • mięsak wrzecionowatokomórkowy, gdzie indziej niewymieniony (NOS)
   • złośliwy mioepithelioma.

4. Następujące histologie mogą być włączone TYLKO w przypadku oporności na co najmniej jedną linię chemioterapii lub jeśli pacjent odmawia poddania się standardowemu leczeniu:

   • samotny guz włóknisty/hemangiopericytoma.

5. Następujące histologie mogą być włączone TYLKO w przypadku oporności na co najmniej leczenie celowane pierwszego rzutu lub jeśli pacjent odmawia poddania się standardowemu leczeniu:

   • guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego,
   • pozaszkieletowy chrzęstniakomięsak śluzowaty,
   • PEComa.
6. Pierwotne nowotwory kości, w tym mięsak Ewinga, kostniakomięsak i odróżnicowany chrzęstniakomięsak, mogą być włączone tylko wtedy, gdy w tkance miękkiej występują mierzalne zmiany docelowe i są one oporne na standardową chemioterapię opartą na antracyklinach.
7. Wszelkie inne histologie lub standardy terapii pielęgnacyjnej, które nie zostały szczegółowo uwzględnione, zostaną zweryfikowane przez głównego badacza i patologa w celu ostatecznego określenia kwalifikowalności.
8. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1 (podana w części 14.0).
9. Progresja radiograficzna zdefiniowana w RECIST v1.1, oparta na porównaniu dwóch badań radiologicznych w odstępie nie większym niż 6 miesięcy.
10. Niemożność poddania się całkowitej resekcji choroby przez operację.

11. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z definicją:

    • Hematologiczne

      • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000 / mikrolitr (ml)
      • Płytki krwi ≥75 000/ml
      • Hemoglobina ≥8 g/dl bez transfuzji lub uzależnienia od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)

    • Nerkowy

      • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce. (GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl). Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

    • Wątrobiany

      • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN.
      • Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
      • Albumina >2,5 mg/dl

    • Koagulacja

      • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
      • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
12. Wiek ≥ 16 lat.
13. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
14. Pacjenci muszą wyrazić zgodę i wyrazić chęć poddania się trzem biopsjom gruboigłowym na początku badania, przed rozpoczęciem 3. cyklu i poza badaniem. Co najmniej jedno miejsce guza musi nadawać się do biopsji w ocenie radiologa interwencyjnego.
15. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

16. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 akceptowanych medycznie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Załącznik G zawiera zatwierdzone przez protokół wysoce skuteczne metody złożonej antykoncepcji. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

    • U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego; Kobietą w wieku rozrodczym jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną i to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1. nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2. nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy lub 730 dni).
    • Należy unikać poczęcia podczas leczenia
17. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Wcześniejsza wazektomia NIE zastępuje wymogu stosowania środków antykoncepcyjnych.
18. Odpowiedni dostęp żylny, aby umożliwić pobieranie wszystkich próbek krwi związanych z badaniem
19. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
20. W przypadku osób nieletnich w wieku od 16 do 18 lat należy uzyskać pisemną świadomą zgodę rodziców (lub przedstawicieli prawnych).

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia aksytynibem. Pacjenci mogą otrzymać wcześniejszą terapię inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), w tym imatynibem, sunitynibem, pazopanibem lub podobną. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej terapię ukierunkowaną na zaprogramowaną śmierć 1 (PD-1)/ligand zaprogramowanej śmierci 1 (PD-L1).
2. Nadwrażliwość na aksytynib, pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
3. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków (w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1).
4. Wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub brak poprawy (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
5. Pacjent przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej . Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
6. Dodatkowy znany nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię, lub raka szyjki macicy in situ.
7. Pacjenci z dysfunkcją narządów końcowych, jak zdefiniowano w kryterium włączenia (tj. nr 11 powyżej).
8. Pacjenci ze zmianami obejmującymi tylko kości.
9. Pacjenci z niedoborem odporności, przewlekłymi infekcjami, w tym HIV, zapaleniem wątroby lub gruźlicą (TB) lub chorobą autoimmunologiczną.
10. Pacjenci ze współistniejącymi problemami hematologicznymi, w tym skazą krwotoczną, znanym wcześniej krwawieniem z przewodu pokarmowego wymagającym interwencji w ciągu ostatnich 6 miesięcy, czynną zatorowością płucną lub zakrzepicą żył głębokich (DVT), które nie są stabilne podczas leczenia przeciwzakrzepowego.
11. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
12. Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
13. Jednoczesne (lub otrzymywanie) leczenie lekami, które mogą wpływać na metabolizm pembrolizumabu i (lub) aksytynibu w ciągu 7 dni przed cyklem 1, dnia 1 aksytynibu.
14. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
15. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
16. Każda niekontrolowana, współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca
17. Wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) w przesiewowym EKG >475 ms.
18. Frakcja wyrzutowa <40% za pomocą echokardiogramu 2D (ECHO) podczas badania przesiewowego.
19. Wszelkie poważne choroby/stany medyczne lub psychiczne, w tym zaburzenia związane z używaniem substancji, które w ocenie badacza mogą zakłócać lub ograniczać zgodność z wymogami badania/leczeniem.
20. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.