Акситиниб и пембролизумаб у пациентов с распространенной альвеолярной саркомой мягких тканей и другими саркомами мягких тканей

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную саркому с обязательным обзором патологии для любых внешних образцов.

2. Следующие гистологии могут быть зарегистрированы без предварительного лечения:

   • альвеолярная саркома мягких тканей,
   • светлоклеточная саркома,
   • эпителиоидная гемангиоэндотелиома и
   • хордома.

3. Следующие гистологии могут быть зачислены ТОЛЬКО в случае рефрактерности к химиотерапии на основе антрациклинов или если пациент отказывается проходить стандартное лечение:

   • синовиальная саркома,
   • рабдомиосаркома,
   • злокачественные опухоли оболочек периферических нервов,
   • дедифференцированная, плеоморфная или миксоидная/круглоклеточная липосаркома,
   • лейомиосаркома,
   • злокачественная филлоидная опухоль,
   • недифференцированные плеоморфные саркомы высокой степени злокачественности (HGUPS/MFH),
   • ангиосаркома,
   • веретеноклеточная саркома, не уточненная иначе (БДУ)
   • злокачественная миоэпителиома.

4. Следующие гистологии могут быть зачислены ТОЛЬКО в случае рефрактерности по крайней мере к одной линии химиотерапии или если пациент отказывается проходить стандартное лечение:

   • солитарная фиброзная опухоль/гемангиоперицитома.

5. Следующие гистологии могут быть зачислены ТОЛЬКО в случае рефрактерности по крайней мере к таргетной терапии первой линии или если пациент отказывается проходить стандартное лечение:

   • гастроинтестинальные стромальные опухоли,
   • внескелетная миксоидная хондросаркома,
   • РЕКома.
6. Первичные опухоли кости, включая саркому Юинга, остеосаркому и дедифференцированную хондросаркому, могут быть включены в исследование только в том случае, если в мягких тканях имеются поддающиеся измерению целевые поражения, и они не поддаются стандартной химиотерапии на основе антрациклинов.
7. Любая другая гистология или стандарт лечения, не рассмотренные специально, будут рассмотрены главным исследователем и патологоанатомом для окончательного определения приемлемости.
8. Поддающееся измерению заболевание согласно определению RECIST v1.1 (предусмотрено в Разделе 14.0).
9. Рентгенологическое прогрессирование согласно RECIST v1.1, основанное на сравнении двух рентгенологических исследований с интервалом не более 6 месяцев.
10. Невозможность полной резекции заболевания хирургическим путем.

11. Адекватная функция органа, как определено:

    • Гематологический

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
      • Тромбоциты ≥75 000/мкл
      • Гемоглобин ≥8 г/дл без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)

    • почечная

      • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения. (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl). Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.

    • печеночный

      • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН.
      • Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT) и аланинтрансаминаза (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень.
      • Альбумин > 2,5 мг/дл

    • Коагуляция

      • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
      • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
12. Возраст ≥ 16 лет.
13. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
14. Пациенты должны дать согласие и быть готовыми пройти три основные игольчатые биопсии на исходном уровне, до начала цикла 3 и вне исследования. По мнению интервенционного радиолога, по крайней мере один участок опухоли должен поддаваться биопсии.
15. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

16. Женщины детородного возраста, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться либо применять 2 признанных с медицинской точки зрения высокоэффективных метода контрацепции одновременно, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. См. Приложение G для одобренных протоколом высокоэффективных комбинированных методов контрацепции. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

    • Отрицательный тест на беременность требуется от женщин детородного возраста; Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1. не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2. не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд или 730 дней).
    • Следует избегать зачатия во время лечения
17. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Вазэктомия в анамнезе НЕ заменяет необходимость использования противозачаточных средств.
18. Подходящий венозный доступ для взятия всех проб крови, связанных с исследованием
19. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
20. Для несовершеннолетних в возрасте от 16 до 18 лет необходимо получить согласие и письменное информированное согласие родителей (или законных представителей).

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия акситинибом. Пациентам разрешается получать предшествующую терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), включая иматиниб, сунитиниб, пазопаниб или аналогичные препараты. Пациенты, возможно, ранее получали терапию, направленную на запрограммированную смерть 1 (PD-1)/лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1).
2. Повышенная чувствительность к акситинибу, пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
3. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты (в течение 4 недель до цикла 1, день 1).
4. Предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до цикла 1, день 1 или не удалось восстановиться (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.
5. Пациент прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до цикла 1, день 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого. . Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
6. Дополнительное известное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
7. Пациенты с дисфункцией органов-мишеней, как определено в критерии включения (т.е. № 11 выше).
8. Пациенты с поражением только костей.
9. Пациенты с сопутствующим иммунодефицитом, хроническими инфекциями, включая ВИЧ, гепатит или туберкулез (ТБ) или аутоиммунные заболевания.
10. Пациенты с сопутствующими гематологическими проблемами, включая геморрагический диатез, известное предшествующее желудочно-кишечное кровотечение, требующее вмешательства в течение последних 6 месяцев, активную легочную эмболию или тромбоз глубоких вен (ТГВ), которые не стабилизируются антикоагулянтной схемой.
11. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
12. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
13. Сопутствующее (или получение) лечение препаратами, которые могут повлиять на метаболизм пембролизумаба и/или акситиниба, в течение 7 дней до цикла 1, день 1 акситиниба.
14. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
16. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию.
17. Удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) на скрининговой ЭКГ >475 мс.
18. Фракция выброса <40% по данным 2D эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
19. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание/состояние, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, которые, по мнению исследователя (исследователей), могут помешать или ограничить соблюдение требований исследования/лечения.
20. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.