Axitinib og Pembrolizumab hos personer med avanceret alveolær bløddelsarkom og andre bløddelssarkomer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet sarkom med patologisk gennemgang påkrævet for eventuelle eksterne prøver.

2. Følgende histologier kan tilmeldes uden forudgående behandling:

   • alveolær bløddel sarkom,
   • klarcellet sarkom,
   • epithelioid hæmangioendotheliom, og
   • chordoma.

3. Følgende histologier kan KUN tilmeldes, hvis den er refraktær over for antracyklin-baseret kemoterapi, eller hvis patienten nægter at gennemgå standardbehandling:

   • synovial sarkom,
   • rhabdomyosarkom,
   • maligne perifere nerveskedetumorer,
   • dedifferentieret, pleomorft eller myxoid/rundcellet liposarkom,
   • leiomyosarkom,
   • ondartet phylloides tumor,
   • højgradige udifferentierede pleomorfe sarkomer (HGUPS/MFH),
   • angiosarkom,
   • spindelcelle sarkom, ikke andet specificeret (NOS)
   • malignt myoepitheliom.

4. Følgende histologier kan KUN indskrives, hvis de er refraktære over for mindst én linje af kemoterapi, eller hvis patienten nægter at gennemgå standardbehandling:

   • solitær fibrøs tumor/hæmangiopericytom.

5. Følgende histologier kan KUN tilmeldes, hvis de er refraktære over for mindst førstelinjemålrettet behandling, eller hvis patienten nægter at gennemgå standardbehandling:

   • gastrointestinale stromale tumorer,
   • ekstraskeletalt myxoid chondrosarkom,
   • PEComa.
6. Primære knogletumorer inklusive Ewings sarkom, osteosarkom og dedifferentieret chondrosarkom må kun indskrives, hvis der forekommer målbare mållæsioner i blødt væv, og de er refraktære over for standardbehandling antracyklinbaseret kemoterapi.
7. Enhver anden histologi- eller standardbehandlingsterapi, der ikke er specifikt behandlet, vil blive gennemgået af den primære investigator og patolog for endelig bestemmelse af egnethed.
8. Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 (angivet i afsnit 14.0).
9. Radiografisk progression som defineret af RECIST v1.1, baseret på sammenligning mellem to radiografiske undersøgelser med højst 6 måneders mellemrum.
10. Manglende evne til at gennemgå fuldstændig resektion af sygdommen ved operation.

11. Tilstrækkelig organfunktion som defineret:

    • Hæmatologisk

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000 / mikroliter (mcL)
      • Blodplader ≥75.000 / mcL
      • Hæmoglobin ≥8 g/dL uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)

    • Renal

      • Serumkreatinin ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN. (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl). Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.

    • Hepatisk

      • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN.
      • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alanintransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser.
      • Albumin >2,5 mg/dL

    • Koagulering

      • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
      • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
12. Alder ≥ 16 år.
13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
14. Patienter skal give samtykke til og være villige til at gennemgå tre kernenålebiopsier ved baseline, før påbegyndelse af cyklus 3 og ved off-studie. Mindst ét ​​tumorsted skal være modtageligt for biopsi efter den interventionelle radiologs vurdering.
15. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

16. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere enten at praktisere 2 medicinsk accepterede meget effektive præventionsmetoder på samme tid eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Se appendiks G for protokolgodkendte højeffektive metoder til præventionskombinationer. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

    • Negativ test for graviditet er påkrævet af kvinder i den fødedygtige alder; En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering, eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1. ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2. ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder eller 730 dage).
    • Undfangelse under behandling skal undgås
17. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Tidligere historie med vasektomi erstatter IKKE kravet om brug af prævention.
18. Egnet venøs adgang til at tillade al undersøgelsesrelateret blodprøvetagning
19. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
20. For mindreårige, der er 16 til 18 år, skal der indhentes samtykke og forældres (eller juridisk acceptabel repræsentant) skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med axitinib. Patienter må have modtaget tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), herunder imatinib, sunitinib, pazopanib eller lignende. Patienter kan have modtaget tidligere programmeret død 1 (PD-1)/Programmeret dødsligand 1 (PD-L1) rettet behandling.
2. Overfølsomhed over for axitinib, pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
3. Patienterne får muligvis ikke andre forsøgsmidler (inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1).
4. Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
5. Patienten har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere . Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
6. Yderligere kendt malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.
7. Patienter med end-organ dysfunktion som defineret i inklusionskriteriet (dvs. #11 ovenfor).
8. Patienter med kun knoglelæsioner.
9. Patienter med underliggende immundefekt, kroniske infektioner inklusive HIV, hepatitis eller tuberkulose (TB) eller autoimmun sygdom.
10. Patienter med underliggende hæmatologiske problemer, herunder blødende diatese, kendt tidligere gastrointestinale blødning, der kræver intervention inden for de seneste 6 måneder, aktive lungeemboli eller dyb venetromboser (DVT), der ikke er stabile på antikoaguleringsregimen.
11. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
12. Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
13. Samtidig (eller modtagelse af) behandling med medicin, der kan påvirke metabolismen af ​​pembrolizumab og/eller axitinib inden for 7 dage før cyklus 1, dag 1 af axitinib.
14. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Enhver ukontrolleret, interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
17. Forlænget korrigeret QT (QTc) interval ved screening EKG >475 ms.
18. Ejektionsfraktion <40 % ved 2D ekkokardiogram (ECHO) ved screening.
19. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom/tilstand, herunder stofmisbrugsforstyrrelser, som efter investigator(erne) kan forventes at forstyrre eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav/behandling.
20. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.