Az axitinib és a pembrolizumab előrehaladott alveoláris lágyrész szarkómában és más lágyszöveti szarkómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettanilag igazolt szarkómával kell rendelkezniük, és a külső mintákhoz patológiai felülvizsgálat szükséges.

2. Előzetes kezelés nélkül a következő szövettani vizsgálatok rögzíthetők:

   • alveoláris lágyrész szarkóma,
   • tiszta sejt szarkóma,
   • epithelioid hemangioendothelioma, és
   • chordoma.

3. A következő szövettani vizsgálatok CSAK akkor vehetők fel, ha az antraciklin alapú kemoterápiára nem reagál, vagy ha a beteg megtagadja a szokásos ápolási kezelést:

   • szinoviális szarkóma,
   • rhabdomyosarcoma,
   • rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatok,
   • dedifferenciált, pleomorf vagy myxoid/kerek sejtes liposzarkóma,
   • leiomyosarcoma,
   • rosszindulatú phylloides daganat,
   • magas fokú differenciálatlan pleomorf szarkómák (HGUPS/MFH),
   • angiosarcoma,
   • másként nem meghatározott orsósejtes szarkóma (NOS)
   • rosszindulatú myoepithelioma.

4. A következő szövettani vizsgálatok CSAK akkor vehetők fel, ha legalább egy kemoterápiás vonalra nem reagálnak, vagy ha a beteg megtagadja a szokásos ápolási kezelést:

   • magányos rostos daganat/hemangiopericytoma.

5. A következő szövettani vizsgálatok CSAK akkor vehetők fel, ha nem reagálnak legalább az első vonalbeli célzott terápiára, vagy ha a beteg megtagadja a szokásos ápolási kezelést:

   • gyomor-bélrendszeri stroma daganatok,
   • extraskeletalis myxoid chondrosarcoma,
   • PEComa.
6. Az elsődleges csontdaganatok, beleértve az Ewing-szarkómát, az oszteoszarkómát és a dedifferenciált chondrosarcomát, csak akkor vehetők fel, ha mérhető célléziók fordulnak elő a lágyszövetekben, és ezek ellenállnak a szokásos antraciklin-alapú kemoterápiának.
7. Bármilyen más szövettani vagy standard kezelési terápiát, amellyel nem foglalkoznak konkrétan, a vizsgálatvezető és a patológus felülvizsgál a jogosultság végleges meghatározása érdekében.
8. Mérhető betegség a RECIST v1.1 definíciója szerint (a 14.0 szakaszban található).
9. Radiográfiai progresszió a RECIST v1.1 szerint, két, legfeljebb 6 hónapos eltéréssel végzett radiográfiai vizsgálat összehasonlítása alapján.
10. Képtelenség a betegség teljes műtéti eltávolítására.

11. Megfelelő szervi működés a meghatározottak szerint:

    • Hematológiai

      • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/mikroliter (mcL)
      • Vérlemezkék ≥75 000 / mcL
      • Hemoglobin ≥8 g/dl transzfúzió vagy eritropoetin (EPO)-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)

    • Vese

      • A szérum kreatininszintje ≤1,5-szöröse a normál felső határának (ULN) VAGY A mért vagy számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek. (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett). A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.

    • Máj

      • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan személyeknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN.
      • Aszpartát aminotranszferáz (AST/SGOT) és alanin transzamináz (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél.
      • Albumin > 2,5 mg/dl

    • Alvadás

      • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
      • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
12. Életkor ≥ 16 év.
13. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
14. A betegeknek bele kell egyezniük, és késznek kell lenniük arra, hogy a kiinduláskor, a 3. ciklus megkezdése előtt és a vizsgálaton kívül három magtű-biopsziát vegyenek alá. Az intervenciós radiológus megítélése szerint legalább egy daganat helyén alkalmasnak kell lennie a biopsziára.
15. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

16. A fogamzóképes, szexuálisan aktív nőknek bele kell egyezniük, hogy vagy két, orvosilag elfogadott, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Lásd a G. függeléket a protokoll által jóváhagyott, rendkívül hatékony fogamzásgátló kombinációs módszerekről. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket sebészetileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja.

    • Fogamzóképes korú nők esetében negatív terhességi tesztet kell végezni; Fogamzóképes nő az a nő, függetlenül a szexuális irányultságtól vagy attól, hogy petevezeték-lekötésen esett-e át, aki megfelel az alábbi kritériumoknak: 1. nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2. legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban vagy 730 napban bármikor volt menstruációja).
    • A kezelés alatti fogantatást el kell kerülni
17. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. A korábbi vazektómia NEM helyettesíti a fogamzásgátló használat követelményét.
18. Megfelelő vénás hozzáférés, amely lehetővé teszi a vizsgálattal kapcsolatos összes vérmintavételt
19. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
20. A 16 és 18 év közötti kiskorúak esetében a beleegyezés és a szülő (vagy jogilag elfogadható képviselő) írásos, tájékozott hozzájárulása szükséges.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes axitinib terápia. A betegek előzetes tirozin-kináz-gátló (TKI) kezelésben részesülhetnek, beleértve az imatinibet, a szunitinibet, a pazopanibet vagy hasonlókat. Előfordulhat, hogy a betegek korábban Programozott halál 1 (PD-1)/Programozott halál ligandum 1 (PD-L1) által irányított terápiában részesültek.
2. Az axitinibbel, pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
3. Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert (az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül).
4. Korábbi rákellenes monoklonális antitest (mAb) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek által okozott nemkívánatos eseményekből.
5. A páciens az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből . A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
6. További ismert rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, vagy az in situ méhnyakrák.
7. Azok a betegek, akiknek a beválasztási kritériumban meghatározott végszervi diszfunkciója van (pl. #11 fent).
8. Csak csontból származó elváltozásokban szenvedő betegek.
9. Alapvető immunhiányos, krónikus fertőzésekben, beleértve a HIV-t, hepatitist, tuberkulózist (TB) vagy autoimmun betegségben szenvedő betegek.
10. Hematológiai alapbetegségben szenvedő betegek, köztük vérzéses diathesis, ismert korábbi GI-vérzés, amely beavatkozást igényelt az elmúlt 6 hónapban, aktív tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis (DVT), amelyek nem stabilak az antikoaguláns kezelés során.
11. Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
12. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása vagy leptomeningeális betegsége. A korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
13. A pembrolizumab és/vagy az axitinib metabolizmusát befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés (vagy kapott) az axitinib 1. ciklusát megelőző 7 napon belül.
14. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
15. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
16. Bármilyen kontrollálatlan, interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart
17. Megnyúlt korrigált QT (QTc) intervallum szűrési EKG-n >475 ms.
18. Ejekciós frakció <40% 2D echokardiogram (ECHO) alapján a szűréskor.
19. Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség/állapot, beleértve a szerhasználati zavarokat, amelyek a vizsgáló(k) megítélése szerint valószínűleg befolyásolják vagy korlátozzák a vizsgálati követelményeknek/kezelésnek való megfelelést.
20. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.