Axitinib e Pembrolizumab in soggetti con sarcoma avanzato della parte molle alveolare e altri sarcomi dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un sarcoma confermato istologicamente con revisione patologica richiesta per eventuali campioni esterni.

2. Le seguenti istologie possono essere arruolate senza previo trattamento:

   • sarcoma della parte molle alveolare,
   • sarcoma a cellule chiare,
   • emangioendotelioma epitelioide e
   • cordoma.

3. Le seguenti istologie possono essere arruolate SOLO se refrattarie alla chemioterapia a base di antracicline o se il paziente rifiuta di sottoporsi al trattamento standard di cura:

   • sarcoma sinoviale,
   • rabdomiosarcoma,
   • tumori maligni della guaina dei nervi periferici,
   • liposarcoma dedifferenziato, pleomorfo o mixoide/a cellule rotonde,
   • leiomiosarcoma,
   • tumore maligno delle filloide,
   • sarcomi pleomorfi indifferenziati di alto grado (HGUPS/MFH),
   • angiosarcoma,
   • sarcoma a cellule fusate, non altrimenti specificato (NAS)
   • mioepitelioma maligno.

4. Le seguenti istologie possono essere arruolate SOLO se refrattarie ad almeno una linea di chemioterapia o se il paziente rifiuta di sottoporsi al trattamento standard di cura:

   • tumore fibroso solitario/emangiopericitoma.

5. Le seguenti istologie possono essere arruolate SOLO se refrattarie almeno alla terapia mirata di prima linea o se il paziente rifiuta di sottoporsi al trattamento standard di cura:

   • tumori stromali gastrointestinali,
   • condrosarcoma mixoide extrascheletrico,
   • PEComa.
6. I tumori primitivi dell'osso inclusi il sarcoma di Ewing, l'osteosarcoma e il condrosarcoma dedifferenziato possono essere arruolati solo se sono presenti lesioni bersaglio misurabili che si verificano nei tessuti molli e sono refrattari alla chemioterapia standard a base di antracicline.
7. Qualsiasi altra istologia o terapia standard di cura non specificatamente affrontata sarà esaminata dal ricercatore principale e dal patologo per la determinazione finale dell'ammissibilità.
8. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 (fornita nella Sezione 14.0).
9. Progressione radiografica come definita da RECIST v1.1, basata sul confronto tra due studi radiografici a distanza non superiore a 6 mesi.
10. Incapacità di sottoporsi a resezione completa della malattia mediante intervento chirurgico.

11. Adeguata funzione d'organo come definita:

    • Ematologico

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/microlitro (mcL)
      • Piastrine ≥75.000/mcL
      • Emoglobina ≥8 g/dL senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)

    • Renale

      • Creatinina sierica ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale. (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl). La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

    • Epatico

      • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN.
      • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche.
      • Albumina >2,5 mg/dL

    • Coagulazione

      • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
      • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
12. Età ≥ 16 anni.
13. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
14. I pazienti devono acconsentire ed essere disposti a sottoporsi a tre biopsie con ago centrale al basale, prima dell'inizio del Ciclo 3 e al di fuori dello studio. Almeno un sito tumorale deve essere suscettibile di biopsia a giudizio del radiologo interventista.
15. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

16. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive devono accettare di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal punto di vista medico o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Vedere l'Appendice G per i metodi altamente efficaci di combinazioni contraccettive approvati dal protocollo. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

    • Il test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile; Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1. non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2. non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi o 730 giorni).
    • Il concepimento durante il trattamento deve essere evitato
17. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Una storia precedente di vasectomia NON sostituisce il requisito per l'uso di contraccettivi.
18. Accesso venoso idoneo per consentire tutti i prelievi di sangue correlati allo studio
19. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
20. Per i minori di età compresa tra 16 e 18 anni, è necessario ottenere l'assenso e il consenso informato scritto dei genitori (o di un rappresentante legalmente riconosciuto).

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con axitinib. I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) inclusi imatinib, sunitinib, pazopanib o simili. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza una terapia diretta con morte programmata 1 (PD-1)/morte programmata con ligando 1 (PD-L1).
2. Ipersensibilità ad axitinib, pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
3. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali (entro 4 settimane prima del Ciclo 1, giorno 1).
4. Precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, giorno 1 o non si è ripreso (cioè ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
5. Il paziente è stato sottoposto a chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1 o non si è ripreso (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima . I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
6. Ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o richiedono un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
7. Pazienti con disfunzione d'organo come definito nel criterio di inclusione (es. #11 sopra).
8. Pazienti con lesioni esclusivamente ossee.
9. Pazienti con immunodeficienza sottostante, infezioni croniche tra cui HIV, epatite o tubercolosi (TBC) o malattie autoimmuni.
10. Pazienti con problemi ematologici sottostanti tra cui diatesi emorragica, precedente sanguinamento gastrointestinale noto che richiede un intervento negli ultimi 6 mesi, embolia polmonare attiva o trombosi venosa profonda (TVP) che non sono stabili con il regime anticoagulante.
11. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
12. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
13. Trattamento concomitante (o ricevimento di) con farmaci che possono influenzare il metabolismo di pembrolizumab e/o axitinib entro 7 giorni prima del Ciclo 1, giorno 1 di axitinib.
14. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
16. Qualsiasi malattia incontrollata e intercorrente inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
17. Intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'ECG di screening >475 ms.
18. Frazione di eiezione <40% mediante ecocardiogramma 2D (ECHO) allo screening.
19. Qualsiasi grave malattia/condizione medica o psichiatrica, inclusi i disturbi da uso di sostanze, che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, potrebbe interferire o limitare la conformità con i requisiti/trattamento dello studio.
20. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.