Axitinib a pembrolizumab u pacientů s pokročilým alveolárním sarkomem měkkých částí a jinými sarkomy měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený sarkom s patologickým vyšetřením požadovaným pro všechny vzorky zvenčí.

2. Následující histologie mohou být zapsány bez předchozí léčby:

   • alveolární sarkom měkkých částí,
   • sarkom z jasných buněk,
   • epitelioidní hemangioendoteliom a
   • chordoma.

3. Následující histologie mohou být zapsány POUZE v případě, že jsou refrakterní na chemoterapii na bázi antracyklinů nebo pokud pacient odmítá podstoupit standardní léčbu:

   • synoviální sarkom,
   • rabdomyosarkom,
   • maligní nádory pochvy periferních nervů,
   • dediferencovaný, pleomorfní nebo myxoidní/kulatý buněčný liposarkom,
   • leiomyosarkom,
   • maligní nádor phylloides,
   • nediferencované pleomorfní sarkomy vysokého stupně (HGUPS/MFH),
   • angiosarkom,
   • vřetenobuněčný sarkom, jinak blíže neurčený (NOS)
   • maligní myoepiteliom.

4. Následující histologie mohou být zapsány POUZE v případě, že jsou refrakterní na alespoň jednu linii chemoterapie nebo pokud pacient odmítá podstoupit standardní léčbu:

   • solitární fibrózní tumor/hemangiopericytom.

5. Následující histologie mohou být zapsány POUZE v případě, že jsou refrakterní alespoň na cílenou terapii první linie nebo pokud pacient odmítá podstoupit standardní léčbu:

   • gastrointestinální stromální nádory,
   • extraskeletální myxoidní chondrosarkom,
   • PEComa.
6. Primární kostní nádory včetně Ewingova sarkomu, osteosarkomu a dediferencovaného chondrosarkomu mohou být zařazeny pouze v případě, že se v měkkých tkáních vyskytují měřitelné cílové léze a jsou refrakterní na standardní péči chemoterapie na bázi antracyklinů.
7. Jakákoli jiná histologie nebo standardní terapie, která není specificky řešena, bude přezkoumána hlavním zkoušejícím a patologem za účelem konečného stanovení způsobilosti.
8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 (uvedené v části 14.0).
9. Radiografická progrese definovaná v RECIST v1.1 na základě srovnání mezi dvěma radiografickými studiemi s odstupem maximálně 6 měsíců.
10. Neschopnost podstoupit kompletní resekci onemocnění chirurgickým zákrokem.

11. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována:

    • Hematologické

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000 / mikrolitr (mcL)
      • Krevní destičky ≥75 000 / mcL
      • Hemoglobin ≥8 g/dl bez závislosti na transfuzi nebo erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)

    • Renální

      • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy. (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl). Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

    • Jaterní

      • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN.
      • Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alanintransamináza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami.
      • Albumin >2,5 mg/dl

    • Koagulace

      • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
      • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
12. Věk ≥ 16 let.
13. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
14. Pacienti musí souhlasit a být ochotni podstoupit tři biopsie jádrové jehly na začátku studie, před zahájením cyklu 3 a mimo studii. Podle úsudku intervenčního radiologa musí být alespoň jedno místo nádoru přístupné pro biopsii.
15. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

16. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit buď s tím, že budou praktikovat 2 lékařsky uznávané vysoce účinné metody antikoncepce současně, nebo se zdržet heterosexuálního styku od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Viz příloha G pro protokolem schválené vysoce účinné metody kombinací antikoncepce. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

    • Negativní těhotenský test je vyžadován u žen ve fertilním věku; Žena v plodném věku je každá žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1. neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2. nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících nebo 730 dnech).
    • Během léčby je třeba se vyvarovat početí
17. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Předchozí vasektomie v anamnéze nenahrazuje požadavek na používání antikoncepce.
18. Vhodný žilní přístup umožňující odběr všech vzorků krve souvisejících se studií
19. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
20. U nezletilých ve věku 16 až 18 let je třeba získat souhlas a písemný informovaný souhlas rodičů (nebo právně přijatelného zástupce).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba axitinibem. Pacientům je povoleno podstoupit předchozí léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), včetně imatinibu, sunitinibu, pazopanibu nebo podobných. Pacienti mohli dříve dostávat řízenou terapii programovanou smrtí 1 (PD-1)/ligandem programovanou smrtí 1 (PD-L1).
2. Hypersenzitivita na axitinib, pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
3. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky (během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1).
4. Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 4 týdnů před cyklem 1, den 1 nebo se nezotavila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 4 týdny.
5. Pacient měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny . Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
6. Další známá malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.
7. Pacienti s dysfunkcí koncových orgánů, jak je definováno v inkluzním kritériu (tj. #11 výše).
8. Pacienti s pouze kostními lézemi.
9. Pacienti se základní imunitní nedostatečností, chronickými infekcemi včetně HIV, hepatitidy nebo tuberkulózy (TB) nebo autoimunitním onemocněním.
10. Pacienti se základními hematologickými problémy včetně krvácivé diatézy, známého předchozího gastrointestinálního krvácení vyžadujícího intervenci během posledních 6 měsíců, aktivní plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy (DVT), které nejsou stabilní na antikoagulačním režimu.
11. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
12. Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu nebo leptomeningeální onemocnění. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
13. Souběžná (nebo příjem) léčba léky, které mohou ovlivnit metabolismus pembrolizumabu a/nebo axitinibu během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1 axitinibu.
14. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
15. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
16. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie
17. Prodloužený korigovaný interval QT (QTc) na screeningovém EKG >475 ms.
18. Ejekční frakce <40 % podle 2D echokardiogramu (ECHO) při screeningu.
19. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění/stav včetně poruch souvisejících s užíváním látek, které podle úsudku zkoušejícího (zkoušejících) pravděpodobně naruší nebo omezí dodržování požadavků studie/léčby.
20. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.