Axitinibe e Pembrolizumabe em Indivíduos com Sarcoma Alveolar Avançado de Partes Moles e Outros Sarcomas de Partes Moles

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter sarcoma confirmado histologicamente com revisão da patologia necessária para quaisquer amostras externas.

2. As seguintes histologias podem ser registradas sem tratamento prévio:

   • sarcoma de partes moles alveolares,
   • sarcoma de células claras,
   • hemangioendotelioma epitelioide e
   • cordoma.

3. As seguintes histologias podem ser inscritas APENAS se forem refratárias à quimioterapia à base de antraciclina ou se o paciente se recusar a se submeter ao tratamento padrão:

   • sarcoma sinovial,
   • rabdomiossarcoma,
   • tumores malignos da bainha dos nervos periféricos,
   • lipossarcoma indiferenciado, pleomórfico ou mixoide/de células redondas,
   • leiomiossarcoma,
   • tumor phylloides maligno,
   • sarcomas pleomórficos indiferenciados de alto grau (HGUPS/MFH),
   • angiossarcoma,
   • sarcoma de células fusiformes, não especificado de outra forma (NOS)
   • mioepitelioma maligno.

4. As seguintes histologias podem ser inscritas APENAS se forem refratárias a pelo menos uma linha de quimioterapia ou se o paciente se recusar a se submeter ao tratamento padrão:

   • tumor fibroso solitário/hemangiopericitoma.

5. As seguintes histologias podem ser inscritas APENAS se forem refratárias a pelo menos a terapia direcionada de primeira linha ou se o paciente se recusar a se submeter ao tratamento padrão:

   • tumores estromais gastrointestinais,
   • condrossarcoma mixoide extraesquelético,
   • PEComa.
6. Tumores ósseos primários, incluindo sarcoma de Ewing, osteossarcoma e condrossarcoma desdiferenciado, só podem ser inscritos se houver lesões-alvo mensuráveis ​​ocorrendo em tecidos moles e forem refratários ao tratamento padrão de quimioterapia à base de antraciclina.
7. Qualquer outra histologia ou terapia padrão de tratamento não abordada especificamente será revisada pelo investigador principal e pelo patologista para determinação final de elegibilidade.
8. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 (fornecido na Seção 14.0).
9. Progressão radiográfica conforme definido pelo RECIST v1.1, com base na comparação entre dois estudos radiográficos com intervalo não superior a 6 meses.
10. Incapacidade de se submeter à ressecção completa da doença por cirurgia.

11. Função adequada do órgão, conforme definido:

    • hematológico

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000 / microlitro (mcL)
      • Plaquetas ≥75.000 / mcL
      • Hemoglobina ≥8 g/dL sem dependência de transfusão ou eritropoietina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)

    • Renal

      • Creatinina sérica ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU Depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional. (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl). A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

    • hepático

      • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN.
      • Aspartato Aminotransferase (AST/SGOT) e Alanina Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas.
      • Albumina >2,5 mg/dL

    • Coagulação

      • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
      • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
12. Idade ≥ 16 anos.
13. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
14. Os pacientes devem consentir e estar dispostos a se submeter a três biópsias com agulha grossa no início do estudo, antes de iniciar o Ciclo 3 e fora do estudo. Pelo menos um local do tumor deve ser passível de biópsia no julgamento do radiologista intervencionista.
15. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

16. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas devem concordar em praticar 2 métodos de contracepção altamente eficazes medicamente aceitos ao mesmo tempo ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Consulte o Apêndice G para métodos altamente eficazes de combinações contraceptivas aprovados pelo protocolo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

    • O teste de gravidez negativo é exigido de mulheres com potencial para engravidar; Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida a laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1. não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2. não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores ou 730 dias).
    • A concepção durante o tratamento deve ser evitada
17. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. A história prévia de vasectomia NÃO substitui a necessidade de uso de anticoncepcionais.
18. Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo
19. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
20. Para menores de 16 a 18 anos de idade, o consentimento informado e por escrito dos pais (ou representante legalmente aceitável) deve ser obtido.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com axitinibe. Os pacientes podem ter recebido terapia anterior com inibidor de tirosina quinase (TKI), incluindo imatinibe, sunitinibe, pazopanibe ou similar. Os pacientes podem ter recebido terapia dirigida por morte programada 1 (PD-1)/ligante de morte programada 1 (PD-L1).
2. Hipersensibilidade ao axitinibe, pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
3. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental (dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, dia 1).
4. Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, dia 1 ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
5. O paciente teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes . Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
6. Malignidade conhecida adicional que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
7. Pacientes com disfunção de órgãos-alvo, conforme definido no critério de inclusão (ou seja, nº 11 acima).
8. Pacientes com lesões apenas ósseas.
9. Pacientes com deficiência imunológica subjacente, infecções crônicas, incluindo HIV, hepatite ou tuberculose (TB) ou doença autoimune.
10. Pacientes com problemas hematológicos subjacentes, incluindo diátese hemorrágica, sangramento GI anterior conhecido que requer intervenção nos últimos 6 meses, embolia pulmonar ativa ou trombose venosa profunda (TVP) que não são estáveis ​​no regime de anticoagulação.
11. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
12. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
13. Tratamento concomitante (ou recebido de) com medicamentos que podem afetar o metabolismo de pembrolizumabe e/ou axitinibe 7 dias antes do Ciclo 1, dia 1 de axitinibe.
14. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
16. Qualquer doença intercorrente e descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca
17. Intervalo QT corrigido prolongado (QTc) no EKG de triagem >475 ms.
18. Fração de ejeção <40% por ecocardiograma 2D (ECO) na triagem.
19. Qualquer doença/condição médica ou psiquiátrica grave, incluindo transtornos por uso de substâncias, que possam, no julgamento do(s) investigador(es), interferir ou limitar a conformidade com os requisitos/tratamento do estudo.
20. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.