Axitinib y pembrolizumab en sujetos con sarcoma alveolar de partes blandas avanzado y otros sarcomas de partes blandas

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener sarcoma confirmado histológicamente y se requiere una revisión patológica para cualquier muestra externa.

2. Las siguientes histologías pueden inscribirse sin tratamiento previo:

   • sarcoma alveolar de partes blandas,
   • sarcoma de células claras,
   • hemangioendotelioma epitelioide, y
   • cordoma.

3. Las siguientes histologías pueden inscribirse SOLAMENTE si son refractarias a la quimioterapia basada en antraciclinas o si el paciente se niega a someterse al tratamiento de atención estándar:

   • sarcoma sinovial,
   • rabdomiosarcoma,
   • tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos,
   • liposarcoma desdiferenciado, pleomórfico o mixoide/de células redondas,
   • leiomiosarcoma,
   • tumor filoide maligno,
   • sarcomas pleomórficos indiferenciados de alto grado (HGUPS/MFH),
   • angiosarcoma,
   • sarcoma de células fusiformes, no especificado de otro modo (NOS)
   • mioepitelioma maligno.

4. Las siguientes histologías pueden inscribirse ÚNICAMENTE si son refractarias a al menos una línea de quimioterapia o si el paciente se niega a someterse al tratamiento de atención estándar:

   • Tumor fibroso solitario/hemangiopericitoma.

5. Las siguientes histologías pueden inscribirse ÚNICAMENTE si son refractarias al menos a la terapia dirigida de primera línea o si el paciente se niega a someterse al tratamiento de atención estándar:

   • tumores del estroma gastrointestinal,
   • condrosarcoma mixoide extraesquelético,
   • PEComa.
6. Los tumores óseos primarios, incluidos el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma y el condrosarcoma desdiferenciado, solo pueden incluirse si hay lesiones diana medibles en los tejidos blandos y son refractarios a la quimioterapia basada en antraciclinas de atención estándar.
7. El investigador principal y el patólogo revisarán cualquier otra histología o terapia estándar de atención que no se aborde específicamente para determinar la elegibilidad final.
8. Enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1 (proporcionado en la Sección 14.0).
9. Progresión radiográfica según la definición de RECIST v1.1, basada en la comparación entre dos estudios radiográficos con una diferencia de no más de 6 meses.
10. Imposibilidad de someterse a una resección completa de la enfermedad mediante cirugía.

11. Función adecuada del órgano según se define:

    • Hematológico

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/microlitro (mcL)
      • Plaquetas ≥75.000 / mcL
      • Hemoglobina ≥8 g/dL sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)

    • Renal

      • Creatinina sérica ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional. (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl). El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

    • Hepático

      • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN.
      • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina transaminasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
      • Albúmina >2,5 mg/dL

    • Coagulación

      • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
      • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
12. Edad ≥ 16 años.
13. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
14. Los pacientes deben dar su consentimiento y estar dispuestos a someterse a tres biopsias con aguja gruesa al inicio del estudio, antes de comenzar el ciclo 3 y fuera del estudio. Al menos un sitio del tumor debe ser susceptible de biopsia a juicio del radiólogo intervencionista.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

16. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos médicamente aceptados al mismo tiempo o abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice G para conocer los métodos de combinación anticonceptiva altamente efectivos aprobados por el protocolo. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

    • Se requiere una prueba de embarazo negativa para las mujeres en edad fértil; Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1. no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2. no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores o 730 días).
    • Debe evitarse la concepción durante el tratamiento.
17. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. El historial previo de vasectomía NO reemplaza el requisito de uso de anticonceptivos.
18. Acceso venoso adecuado para permitir todas las muestras de sangre relacionadas con el estudio
19. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
20. Para menores de 16 a 18 años de edad, se debe obtener el consentimiento informado por escrito de los padres (o representante legalmente aceptable).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con axitinib. Se permite que los pacientes hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), incluidos imatinib, sunitinib, pazopanib o similares. Es posible que los pacientes hayan recibido terapia dirigida antes de muerte programada 1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PD-L1).
2. Hipersensibilidad a axitinib, pembrolizumab o alguno de sus excipientes.
3. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación (dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1).
4. Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, día 1 o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
5. El paciente ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes . Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
6. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, o el cáncer de cuello uterino in situ.
7. Pacientes con disfunción de órgano diana según se define en el criterio de inclusión (es decir, #11 arriba).
8. Pacientes con lesiones sólo óseas.
9. Pacientes con inmunodeficiencia subyacente, infecciones crónicas que incluyen VIH, hepatitis o tuberculosis (TB) o enfermedad autoinmune.
10. Pacientes con problemas hematológicos subyacentes que incluyen diátesis hemorrágica, hemorragia gastrointestinal previa conocida que requiere intervención en los últimos 6 meses, embolia pulmonar activa o trombosis venosa profunda (TVP) que no son estables con el régimen de anticoagulación.
11. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
12. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
13. Tratamiento concomitante (o recepción de) con medicamentos que pueden afectar el metabolismo de pembrolizumab y/o axitinib dentro de los 7 días previos al Ciclo 1, día 1 de axitinib.
14. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Cualquier enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca
17. Intervalo QT corregido prolongado (QTc) en el EKG de detección >475 ms.
18. Fracción de eyección <40% por ecocardiograma 2D (ECHO) en la selección.
19. Cualquier enfermedad o afección médica o psiquiátrica grave, incluidos los trastornos por uso de sustancias que, a juicio de los investigadores, probablemente interfieran o limiten el cumplimiento de los requisitos o el tratamiento del estudio.
20. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.