关节内注射依那西普治疗中重度膝骨性关节炎的疗效 (EIAIETNKOA)

1. 背景：

   骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节疾病。 以反复发作的关节疼痛、肿胀、病情加重、关节畸形和活动障碍为特征。 [1]

   OA 的发病机制尚未完全明了。 它可能与多种因素有关，例如：力学、生物化学、遗传学等。 其主要特点是关节软骨细胞合成与分解代谢失衡。 这种失衡可能与细胞老化、细胞凋亡、关节局部炎症因子以及应激机制等有关。 [2] OA通常发生在受负荷和活动的关节，例如：膝关节、脊柱（颈椎和腰椎）、髋关节和踝关节、手关节等。 第一届全国健康与营养调查（The first National Health and Nutrition Examination Survey，NHANESI）发现，美国有 12% 的人至少有一个符合 OA 临床诊断的关节。 [3] 影像学结果显示，美国成人膝骨关节炎患病率为14%和37%，女性更为常见(4-6)。 一项大型研究发现，在 55 岁以上的人群中至少有一个关节存在放射学手 OA，女性患病率为 67%，男性为 55% [7]。

   中国人的 OA 更可能发生在老年女性而不是男性。 60岁以上人群患病率可达50%，75岁以上人群患病率可达80%。

   骨关节炎患者承受着巨大的痛苦，给社会造成巨大的经济负担，严重影响社会生产力，造成巨大的经济负担[8]。

   在美国，OA 每年花费 18,550 亿美元，在 2700 万患者中，女性每年花费 6,212 美元，男性每年 4,730 美元 [2]；在美国、英国、法国、加拿大、澳大利亚等发达国家，OA成本占国内生产总值（GDP）的1%~2.5%。 我国OA经济数据无负担[9]。

   膝骨关节炎的分类标准

   根据受累部位，OA可分为膝OA、髋OA、手OA（远端指间关节、第一腕掌关节）、足OA（第一跖趾关节、足跟）等。

   膝关节OA是临床疾病中最常见的疾病。 膝关节 OA 的分类包含临床标准，以及修改后的美国风湿病学会 (ACR) 骨关节炎分类标准中的临床和影像学标准 [10]。

   膝关节骨性关节炎通常伴有明显的擦音、骨质增大、Baker囊肿扩张和关节积液，一般不伴有皮肤发红。

   最常见的畸形在严重的情况下以内翻出现，但也可能出现在早期的轻微疾病中。 临床上明显的内翻可能是疾病进展过程中的一个预测因素 [11]。 股四头肌变弱是早期膝骨关节炎疾病进展的可变危险因素，尤其是在女性中 (12-13)。 肌肉萎缩发生在疾病进展的晚期 [14] [15]。 给患者带来巨大的疾病负担。

   膝骨关节炎的治疗

   治疗的目的是减轻疼痛，预防和延缓疾病的进展，保护关节功能，提高生活质量。 治疗应个体化。 应充分考虑患者患病的危险因素，包括：关节结构改变、炎症和疼痛的程度、并发疾病状况等具体情况。 治疗应以非药物治疗与药物治疗相结合为主。 必要时才进行手术[16]。

   非药物治疗包括心理社会干预[16]、减肥[17]、合理运动[18]、物理治疗（包括热疗、水疗等）等。

   药物治疗主要包括外用药物、全身药物和关节内注射药物[16]。

   外用药物包括：辣椒素[19]、外用非甾体类抗炎药（NSAIDS）[20]和外用利多卡因。

   全身用药包括： a：非阿片类药物。 对乙酰氨基酚是OA治疗的首选药物，主要原因是其副作用小，疗效好[21].b： 非甾体抗炎药。 NSAIDS有两个作用：止痛和抗炎，最常用于控制OA症状。 主要不良反应为胃肠道症状、肾脏或肝脏损害、对血小板功能的影响，并可能增加心血管不良事件的风险[22]。 c：阿片类镇痛药。 如果经过非药物和药物治疗后疼痛仍难以控制，可以考虑。

   关节内注射药物包括：关节内注射糖皮质激素和透明质酸衍生物[23]。

   TNF-α在OA中的应用研究：

   TNF-α和IL1在骨关节炎的发病机制中起重要作用，IL1-β常在OA中晚期高表达[24～27]。 在OA发作过程中，TNF-α和IL1α会明显升高； TNF-α被认为是与OA炎症程度相关的重要因素之一，而IL1α与OA炎症的开始有显着关系[27]。

2. 目标：

   主要：评估关节内注射依那西普治疗中度和重度膝骨关节炎的疗效其次：研究血清细胞因子（TNF-α、L1-α、IL1-β、MMP1、MMP13）预测关节内治疗反应的潜力注射依那西普治疗中重度膝骨关节炎。

3. 患者：

   招募中、重度膝骨关节炎患者共60例（按1986年美国风湿病学会膝骨关节炎标准《临床影像学》分类）

4. 学习规划：

   一项为期 12 周、多中心、开放标签的随机研究。 中、重度膝骨关节炎患者，共60例（考虑出院率15%）（按1986年美国风湿病学会膝骨关节炎标准《临床影像学》分类）

   60 名患者将被随机分配到两组：

   依那西普治疗组：关节内注射依那西普25mg/w/关节及健康教育、运动和饮食指导；治疗：5周 常规护理组：健康教育、运动和饮食指导；疗程：5周（若双膝均受累，则选择症状较显着的一侧注射依那西普）

   本研究分为两个阶段：

   1. 筛选/基线期：- 4周~0周；

      患者在参与研究前应签署知情同意书 (ICF)

      获取患者的治疗前病史、病历、病史和人口统计信息。 并进行妊娠试验（可选）、HIV检测（可选）、乙型肝炎病毒（HBV）检测（可选）、丙型肝炎病毒（HCV）检测（可选）、心电图检查、胸片、结核菌素试验（PPD）试验、生命体征、体格检查、血常规、尿常规及血生化检查、影像学检查（膝关节X线正位/侧位、膝关节超声平位/侧位/侧位、膝关节仰卧位） MRI（可选，常用矢状面和冠脉），测定红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP），将血清保存于-80℃，检测基线期血清蛋白标志物水平，同时留血浆至-80℃。（参见“9.3实验室操作”）。 收集基线疾病评估结果，并记录视觉模拟疼痛量表（VAS）疼痛评分、MOS 12-item Short Form Health Survey（SF12）评分、膝关节损伤和骨关节炎评分（KOOS评分），30 s - Chair Stand Test (CST) 评分、40 m 快步步行测试 (FPWT) 评分、超声相对指数评分和 MRI 相对指数评分。

   2. 随访：基线至12周，在此期间，两组参与者将接受关节内注射依那西普25 mg/w/关节、健康教育、运动和饮食指导或仅进行健康教育、运动和饮食治疗分别指导。 在此期间将在第2、4、8、12周进行4次随访。

   第2周记录生命体征，记录疼痛VAS评分、SF12评分、KOOS评分、联合用药情况及不良事件。

   第4周记录生命体征，血常规、尿常规、血生化、ESR、CRP检查记录，影像学检查（膝关节超声平位/侧位投影/侧位投影），采集记录基本评价结果如：疼痛VAS评分、SF12评分、KOOS评分、30s-CST评分、40m FPWT评分、超声相关指数评分、联合用药情况及不良事件。

   第8周、第12周检查记录生命体征、血常规、尿常规、血生化及影像学检查（膝关节超声平位/侧位投影/侧位投影或膝关节MRI仰卧位关节，（可选，矢状和冠状动脉将照常使用））。 测定ESR和CRP，将血清保存于-80℃以检测基线至第8周和第12周的血清蛋白标志物水平，同时将血浆保存于-80℃。（参见“9.3实验室操作”）。 收集疾病评估结果，记录疼痛VAS评分、SF12评分、KOOS评分、30s-CST评分、40m FPWT评分、超声指标评分和MRI相关指标评分（可选）。 并记录药物组合的情况和不良事件。

5. 实验室测试

   主要实验室检查：

   采用酶联免疫吸附法检测基线期及第4周、第8周患者外周血TNF-α、L1-α、IL1-β、MMP1、MMP13水平。

6. 疗效评价/检查要点：

   主要检查点：第8周和第12周，疼痛VAS评分、KOOS评分相对于基线的变化。

   次要检查点：8周和12周时SF12评分、30s-CST评分、40m FPWT评分、超声评分、MRI评分、血清中TNFα、IL1α、IL1-β、MMP1、MMP13水平相对于基线。

7. 统计方法：

根据患者疗效数据，采用R软件或Statistical Analysis System(SAS)统计软件进行分析：

使用t检验和秩检验计算测量数据；率是使用卡方检验计算的。

对患者基线预后因素（蛋白标志物）及疗效指标进行单因素和多因素回归分析。