Effekten af ​​intraartikulær injektion af Etanercept til moderat og svær knæartrose (EIAIETNKOA)

1. Baggrund:

   Slidgigt (osteoarthritis, OA) er en almindelig ledsygdom. Det er karakteriseret ved tilbagevendende ledsmerter, hævelse, øget sygdomsstatus, leddeformitet og aktivitetsforstyrrelser. [1]

   Patogenesen af ​​OA er ikke fuldt ud forstået. Det kan være forbundet med en række faktorer, såsom: mekanik, biokemi, genetik og så videre. Dens hovedtræk er ubalancen mellem syntese og katabolisme af ledbruskceller. Ubalancen kan referere til celleældning, celleapoptose, lokal inflammatorisk faktor i led samt stressmekanisme og så videre. [2] OA udvikles normalt i belastede og aktive led, såsom: knæet, rygsøjlen (cervikal og lændehvirvel), hofte og ankel, håndled osv. Den første session af The National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) fandt, at 12% af befolkningen i USA har mindst ét ​​led i overensstemmelse med den kliniske diagnose af OA. [3] Radiografisk resultat viser, at forekomsten af ​​knæ-OA-prævalens hos voksne er 14% og 37%, og kvinder er mere almindelige (4-6). En stor undersøgelse fandt ud af, at mindst ét ​​led hos personer over 55 år har røntgenologisk hånd-OA, og kvindelig prævalens er 67%, mænd er 55% [7].

   OA på kinesisk er mere sandsynligt sket hos ældre kvinder end mænd. Prævalensraten kan op til 50 % hos personer over 60 år og 80 % hos personer over 75 år.

   Slidgigtpatienter lider af enorme smerter, og det forårsager en enorm økonomisk byrde for samfundet, og det bliver en alvorlig indvirkning på social produktivitet og fører til en enorm økonomisk byrde [8].

   I USA kostede OA 1.855 milliarder dollars om året og hos 27 millioner patienter, og kvinder bruger 6212 dollars om året, mænd 4730 dollars om året [2]; OA kostede 1% ~ 2,5% af bruttonationalproduktet (BNP) i USA, Storbritannien, Frankrig, Canada, Australien og andre udviklede lande. Der er ingen byrde af økonomiske data for OA i Kina [9].

   Klassificeringskriterier for knæartrose

   I henhold til de berørte områder kan OA opdeles i knæ OA, hofte OA, hånd OA (distale interphalangeale led, de første håndledshåndfladeled), fod OA (første plantar tå led, hæl) osv.

   Knæ OA er den mest almindelige sygdom i klinisk sygdom. Klassificeringen af ​​knæ-OA indeholder kliniske kriterier, og også kliniske og billeddiagnostiske kriterier i de modificerede American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier i slidgigt klassificeringskriterier [10].

   Knæartrose opstår sædvanligvis med tydelige frikativer, knogleforstørrelse, Baker-cysteudvidelse og ledeffusion er generelt ikke forbundet med rødme i huden.

   Den mest almindelige deformitet kommer ud med varus i alvorlige tilfælde, men den kan også forekomme i den tidlige milde sygdom. Den klinisk tydelige varus kan være en prædiktiv faktor under sygdomsprogressionen [11]. At quadriceps bliver svage er en foranderlig risikofaktor for tidlig knæ-OA-sygdomsprogression, især hos kvinder (12-13). Muskelatrofi forekommer i det sene stadie af sygdomsprogression [14] [15]. Og det medfører en enorm sygdomsbyrde for patienterne.

   Behandling af OA i knæet

   Formålet med behandlingen er at lindre smerter, forebygge og forsinke udviklingen af ​​sygdom, beskytte leddenes funktion, forbedre livskvaliteten. Behandlingen bør være individualiseret. Der bør tages fuld hensyn til patientens sygdomsrisikofaktorer, herunder: ændring af ledstruktur, graden af ​​inflammation og smerte, samtidig sygdomsstatus og anden specifik situation og tilstand. Behandling bør prioriteres for at kombinere ikke-lægemiddelbehandling med lægemiddelbehandling. Betjening skal udføres, når det er nødvendigt [16].

   Ikke-medikamentel terapi omfatter psykosocial intervention [16], vægttab [17], rimelig motion [18], fysioterapi som omfatter varmeterapi, spa-terapi osv.), osv.

   Lægemiddelterapi omfatter hovedsageligt lægemidler, der anvender eksternt, lægemidler, der anvendes i hele kroppen og lægemidler, der anvendes intraartikulære injektioner [16].

   Aktuelle lægemidler omfatter: capsaicin [19], ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) til ekstern brug [20] og lidokain kun til ekstern brug.

   Systemisk medicin omfatter: a: ikke-opiat lægemiddel. Acetaminophen er førstevalg til OA-behandling, og hovedårsagen er, at jo færre bivirkninger og god helbredende effekt [21].b: NSAID. Der er to virkninger af NSAID: anti-smerte og anti-inflammatorisk, som er den mest almindeligt anvendte til kontrol af OA-symptomer. De vigtigste bivirkninger er gastrointestinale symptomer, nyre- eller leverskade, effekt på trombocytfunktionen, og det kan øge risikoen for kardiovaskulære bivirkninger [22]. c: opioidanalgetika. Det kan overvejes, om Smerter stadig er svære at kontrollere efter ikke-medicinsk og medikamentel behandling.

   Lægemiddelinjektion intraartikulær, herunder: intraartikulær injektion af glukokortikoid- og hyaluronsyrederivater [23].

   Forskning af TNF-α anvendelse i OA:

   TNF-α og IL1 spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​slidgigt, IL1 - beta udtrykker ofte højt i midten til det sene forløb af OA [24 til 27]. I OA flare forløbet vil TNF-α og IL1 alfa stige signifikant; TNF-α er blevet anset for at være en af ​​de vigtige faktorer forbundet med graden af ​​OA inflammatorisk, og IL1 alfa har en signifikant sammenhæng med starten af ​​OA inflammatorisk [27].

2. Mål:

   Primær: Evaluer effektiviteten af ​​intraartikulær injektion af etanercept til moderat og svær knæartrose For det andet: Undersøg potentialet af serumcytokiner (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) for at forudsige responsen af ​​intraartikulær injektion af etanercept til moderat og svær knæartrose.

3. Patienter:

   Rekrutér patienter med moderat og svær knæartrose, i alt 60 patienter (Ifølge klassifikationen af ​​"Clinical Image" af 1986 American College of rheumatology-kriterier for slidgigt i knæet)

4. Studere design:

   En 12-ugers, multicenter, åbent, randomiseret undersøgelse. Moderat og svær knæartrosepatienter, i alt 60 patienter (overvej en udvisningsrate på 15%)(Ifølge klassificeringen af ​​"Clinical Image" af 1986 American College of rheumatology kriterier for slidgigt i knæet)

   De 60 patienter vil blive tilfældigt fordelt i to grupper:

   Etanercept-behandlingsgruppe: Intraartikulær injektion af etanercept på 25mg/w/led og sundhedsuddannelse, træning og kostvejledning; behandling: 5 uger Rutineplejegruppe: Sundhedsundervisning, motion og kostvejledning; behandling: 5 uger (hvis begge knæ er involveret, vælges den mere signifikante symptomatiske side til injektion med etanercept)

   Denne undersøgelse har to faser:

   1. Screening/baseline periode: - 4 uger ~ 0 uger;

      Patienter skal have underskrevet informeret samtykkeformular (ICF), før de deltager i undersøgelsen

      Få historikken før behandling, lægejournaler, sygdomshistorie og demografiske oplysninger om patienter. Udfør også graviditetstest (valgfrit), HIV-test (valgfrit), påvisning af hepatitis B-virus (HBV) (valgfrit), påvisning af hepatitis C-virus (HCV) (valgfrit), elektrokardiogramundersøgelse, røntgenbillede af thorax, tuberkulintest (PPD) test, vitale tegn, fysisk undersøgelse, blodrutine, urinrutine og blodbiokemisk undersøgelse, billeddiagnostisk undersøgelse (anteroposterior/lateral af røntgen i knæled, vandret position/lateral projektion/side lateral projektion af ultralyd i knæ, liggende stilling i knæled af MR (valgfrit, sagittal og koronar er almindeligt anvendt), mål erythrocytsedimentationshastigheden (ESR) og C-reaktivt protein (CRP) og opbevar serum i -80 ℃ for at detektere serumproteinmarkørniveauet i basislinjeperioden, hold samtidig plasmaet til -80 ℃.(se "9.3 laboratoriedrift"). Indsaml sygdomsvurderingsresultatet i baseline, og optag den visuelle analoge smerteskala (VAS) smertescore, MOS 12-element Short Form Health Survey (SF12) score, knæskade og slidgigt score (KOOS score), 30 s - Stolestandstest (CST) score, 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT) score, ultralyds relative indeksscore og MRI relative indeksscore.

   2. Opfølgning: baseline til 12 uger, i denne periode vil to grupper af deltagere blive behandlet med intraartikulær injektion af etanercept på 25 mg/v/led, sundhedsuddannelse, træning og kostvejledning eller blot sundhedsuddannelse, motion og kost vejledning separat. I denne periode vil der blive udført 4 gange opfølgning i 2., 4., 8., 12. uge.

   Ved 2. uge vil vitale tegn blive registreret, smerte VAS-score, SF12-score, KOOS-score, tilstand af lægemiddelkombination og bivirkninger vil blive registreret.

   Ved 4. uge vil vitale tegn blive registreret, og blodrutine, urinrutine, blodbiokemisk, ESR og CRP vil blive undersøgt og registreret, billeddiagnostisk undersøgelse (horisontal position/lateral projektion/sideprojektion af ultralyd i knæet), og opsaml grundlæggende evalueringsresultater såsom: smerte VAS-score, SF12-score, KOOS-score, 30 s - CST-score, 40 m FPWT-score, ultralyds relative indeksscore og tilstand af lægemiddelkombination og bivirkninger vil blive registreret.

   Ved 8. uge, 12. uge vil vitale tegn, blodrutine, urinrutine og blodbiokemiske blive undersøgt og registreret, og billeddiagnostisk undersøgelse vil blive udført (horisontal position/lateral projektion/sideprojektion af ultralyd i knæ eller rygliggende stilling af MR i knæet led, (valgfrit, og sagittal og koronar vil blive brugt som normalt)). Mål ESR og CRP og opbevar serum i -80 ℃ for at detektere serumproteinmarkørers niveau under baseline til 8. uge og 12. uge, og opbevar samtidig plasma til -80 ℃ (se "9.3 laboratoriedrift"). Indsaml sygdomsvurderingsresultat, og registrer smerte VAS-score, SF12-score, KOOS-score, 30 s - CST-score, 40 m FPWT-score, ultralydsindeksscore og MRI relativ indeksscore (valgfrit). Og tilstand af lægemiddelkombination og bivirkninger vil blive registreret.

5. Laboratorieundersøgelser

   Hovedlaboratorieundersøgelse:

   Påvis niveauet af TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 niveauer i patienters perifere blod ved baseline periode og 4. uge, 8. uge ved at bruge enzym-linked immunosorbent assay.

6. Den helbredende effektevaluering/kontrolpunkter:

   Det primære kontrolpunkt: ved 8. uge og 12. uge, ændringer i smerte VAS-score, KOOS-score i forhold til baseline.

   De sekundære kontrolpunkter: ved 8 uger og 12 uger ændringer af SF12 score, 30s-CST score, 40 m FPWT score, ultralyd score, MRI score, niveau af TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 i serum ift. basislinjen.

7. Statistiske metoder:

Baseret på patienters helbredende effektdata, analyse ved hjælp af R-software eller Statistical Analysis System (SAS) statistisk software:

Beregn måledata ved hjælp af t-test og rangtest; og rate beregnes ved hjælp af chi-kvadrattest.

Udfør enkeltfaktor- og multiplefaktorregressionsanalyse på indikatorer for baseline prognostiske faktorer hos patienter (proteinmarkører) og helbredende effekt.