Skuteczność dostawowego wstrzyknięcia etanerceptu w umiarkowanej i ciężkiej chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego (EIAIETNKOA)

1. Tło:

   Choroba zwyrodnieniowa stawów (choroba zwyrodnieniowa stawów, OA) jest częstą chorobą stawów. Charakteryzuje się nawracającymi bólami stawów, obrzękami, narastaniem stanu chorobowego, deformacją stawów i zaburzeniami czynności. [1]

   Patogeneza OA nie została w pełni poznana. Może to być związane z różnymi czynnikami, takimi jak: mechanika, biochemia, genetyka i tak dalej. Jego główną cechą jest brak równowagi między syntezą a katabolizmem komórek chrząstki stawowej. Nierównowaga może dotyczyć starzenia się komórek, apoptozy komórek, miejscowego czynnika zapalnego w stawach, mechanizmu stresu i tak dalej. [2] Choroba zwyrodnieniowa stawów zwykle rozwija się w obciążonych i czynnych stawach, takich jak: kolano, kręgosłup (szyjny i lędźwiowy), biodrowy i skokowy, stawy rąk itp. Pierwsza sesja National Health and Nutrition Survey (The First National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) wykazała, że ​​12% ludzi w Stanach Zjednoczonych ma co najmniej jeden staw zgodnie z kliniczną diagnozą OA. [3] Wyniki radiograficzne pokazują, że częstość występowania choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego dorosłych Amerykanów wynosi 14% i 37%, przy czym częściej występują kobiety (4-6). Duże badanie wykazało, że co najmniej jeden staw u osób powyżej 55 roku życia ma radiograficzną chorobę zwyrodnieniową stawów dłoni, a częstość występowania wśród kobiet wynosi 67%, a wśród mężczyzn 55% [7].

   OA w języku chińskim częściej występuje u starszych kobiet niż u mężczyzn. Wskaźnik rozpowszechnienia może sięgać nawet 50% u osób w wieku powyżej 60 lat i 80% u osób w wieku 75 lat.

   Pacjenci z chorobą zwyrodnieniową stawów odczuwają ogromny ból, który powoduje ogromne obciążenie ekonomiczne dla społeczeństwa, a także poważnie wpływa na produktywność społeczną i prowadzi do ogromnych obciążeń ekonomicznych [8].

   W Stanach Zjednoczonych choroba zwyrodnieniowa stawów kosztuje 1855 miliardów dolarów rocznie i dotyczy 27 milionów pacjentów, a kobiety wydają 6212 dolarów rocznie, mężczyźni 4730 dolarów rocznie [2]; OA kosztuje 1% ~ 2,5% produktu krajowego brutto (PKB) w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Francji, Kanadzie, Australii i innych krajach rozwiniętych. W Chinach nie ma obciążenia danymi ekonomicznymi OA [9].

   Kryteria klasyfikacji choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

   W zależności od dotkniętych obszarów, ChZS można podzielić na OA kolana, OA biodra, OA dłoni (stawy międzypaliczkowe dalsze, stawy dłoniowe pierwszego nadgarstka), OA stopy (stawy podeszwowe pierwszego palca, pięta) itp.

   Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego jest najczęstszą chorobą w przebiegu choroby klinicznej. Klasyfikacja choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych zawiera kryteria kliniczne, a także kryteria kliniczne i obrazowe w zmodyfikowanych kryteriach klasyfikacyjnych American College of Rheumatology (ACR) w kryteriach klasyfikacji choroby zwyrodnieniowej stawów [10].

   Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego zwykle występuje z wyraźnymi szczelinami, powiększeniem kości, ekspansją torbieli Bakera i wysiękiem w stawach na ogół nie jest związana z zaczerwienieniem skóry.

   Najczęściej spotykana deformacja objawia się szpotawością w ciężkich przypadkach, ale może również pojawić się we wczesnej fazie łagodnej choroby. Ta jawna klinicznie szpotawość może być czynnikiem predykcyjnym w trakcie progresji choroby [11]. Osłabienie mięśnia czworogłowego jest zmiennym czynnikiem ryzyka wczesnej progresji choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych, zwłaszcza u kobiet (12-13). Zanik mięśni występuje w późnym stadium zaawansowania choroby [14] [15]. I przynosi ogromne obciążenie chorobami dla pacjentów.

   Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

   Celem leczenia jest uśmierzanie bólu, zapobieganie i opóźnianie postępu choroby, ochrona funkcji stawów, poprawa jakości życia. Leczenie powinno być zindywidualizowane. Należy w pełni rozważyć czynniki ryzyka choroby pacjenta, w tym: zmianę struktury stawu, stopień stanu zapalnego i bólu, współistniejący stan chorobowy oraz inną specyficzną sytuację i stan. Priorytetem powinno być leczenie, łączące terapię niefarmakologiczną z terapią farmakologiczną. Operację należy wykonywać wtedy, gdy jest to konieczne [16].

   Terapia niefarmakologiczna obejmuje interwencję psychospołeczną [16], zmniejszenie masy ciała [17], rozsądne ćwiczenia [18], fizjoterapię, w tym terapię ciepłem, terapię uzdrowiskową itp.) itp.

   Terapia farmakologiczna obejmuje głównie leki stosowane zewnętrznie, leki stosowane w całym organizmie oraz leki podawane dostawowo [16].

   Do leków stosowanych miejscowo należą: kapsaicyna [19], niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) do użytku zewnętrznego [20] oraz lidokaina wyłącznie do użytku zewnętrznego.

   Leki ogólnoustrojowe obejmują: a: lek nieopioidowy. Acetaminofen jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, a głównym powodem jest mniejsza liczba skutków ubocznych i dobry efekt leczniczy [21].b: NLPZ. NLPZ mają dwojakie działanie: przeciwbólowe i przeciwzapalne, które jest najczęściej stosowane do zwalczania objawów choroby zwyrodnieniowej stawów. Głównymi działaniami niepożądanymi są objawy żołądkowo-jelitowe, uszkodzenie nerek lub wątroby, wpływ na czynność płytek krwi i może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych [22]. c: opioidowe leki przeciwbólowe. Można rozważyć, czy ból nadal jest trudny do kontrolowania po leczeniu niefarmakologicznym i farmakologicznym.

   Dostawowe iniekcje leków, w tym: dostawowe iniekcje glukokortykoidów i pochodnych kwasu hialuronowego [23].

   Badania zastosowania TNF-α w chorobie zwyrodnieniowej stawów:

   TNF-α i IL1 odgrywają ważną rolę w patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów, IL1-beta często wykazuje wysoką ekspresję w środkowym i późnym przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów [24-27]. W przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów TNF-α i IL1 alfa znacznie wzrosną; Uważa się, że TNF-α jest jednym z ważnych czynników związanych ze stopniem stanu zapalnego OA, a IL1 alfa ma istotny związek z początkiem stanu zapalnego OA [27].

2. Celuje:

   Pierwszorzędne: ocena skuteczności dostawowego wstrzyknięcia etanerceptu w umiarkowanej i ciężkiej chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego Drugie: zbadanie potencjału cytokin w surowicy (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) w przewidywaniu odpowiedzi śródstawowej iniekcji etanerceptu w umiarkowanej i ciężkiej chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego.

3. Pacjenci:

   Rekrutacja pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, łącznie 60 pacjentów (zgodnie z klasyfikacją „Clinical Image” z 1986 r. Amerykańskiego Kolegium kryteriów reumatologicznych w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego)

4. Projekt badania:

   12-tygodniowe, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie. Pacjenci z umiarkowaną i ciężką chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, ogółem 60 pacjentów (należy wziąć pod uwagę wskaźnik wydalenia 15%) (zgodnie z klasyfikacją „Clinical Image” z 1986 r. American College of Reumatology kryteria w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego)

   60 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do dwóch grup:

   Grupa leczona etanerceptem: dostawowe wstrzyknięcie etanerceptu w dawce 25 mg/w/staw oraz edukacja zdrowotna, ćwiczenia i dieta; leczenie: 5 tygodni Grupa opieki rutynowej: Edukacja zdrowotna, porady dotyczące ćwiczeń i diety; leczenie: 5 tygodni (jeśli zajęte są oba kolana, do wstrzyknięcia etanerceptu wybiera się bardziej znaczącą stronę objawową)

   To badanie ma dwa etapy:

   1. Okres badań przesiewowych/początkowy: - 4 tygodnie ~ 0 tygodni;

      Pacjenci powinni mieć podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed wzięciem udziału w badaniu

      Uzyskaj historię przed leczeniem, dokumentację medyczną, historię choroby i dane demograficzne pacjentów. A także wykonaj test ciążowy (opcjonalnie), test na obecność wirusa HIV (opcjonalnie), wykrywanie wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (opcjonalnie), wykrywanie wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (opcjonalnie), badanie elektrokardiogramu, radiogram klatki piersiowej, test tuberkulinowy (PPD), parametry życiowe, badanie przedmiotowe, rutynowe badanie krwi, moczu i biochemiczne krwi, badanie obrazowe (przedni/boczny rtg w stawie kolanowym, pozycja pozioma/projekcja boczna/boczna projekcja ultrasonograficzna w kolanie, pozycja na plecach w stawie kolanowym MRI (opcjonalne, strzałkowe i wieńcowe są powszechnie stosowane), zmierzyć szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) i białko C-reaktywne (CRP) i przechowywać surowicę w temperaturze -80 ℃, aby wykryć poziom markerów białkowych w surowicy w okresie wyjściowym, w tym samym czasie zachować plazmę do - 80 ℃. (patrz „9.3 działanie laboratorium”). Zbierz wynik oceny choroby w punkcie wyjściowym i zapisz punktację bólu w Visual Analog Pain Scale (VAS), wynik 12-itemowej krótkiej ankiety zdrowotnej MOS (SF12), wynik urazu kolana i choroby zwyrodnieniowej stawów (wynik KOOS), 30 s — test stania na krześle (CST), wynik testu chodu w szybkim tempie na 40 m (FPWT), wynik wskaźnika względnego ultradźwięków i wskaźnik wskaźnika względnego MRI.

   2. Kontynuacja: od początku do 12 tygodni, w tym okresie dwie grupy uczestników otrzymają dostawowe wstrzyknięcie etanerceptu w dawce 25 mg/w/staw, edukację zdrowotną, wskazówki dotyczące ćwiczeń i diety lub tylko edukację zdrowotną, ćwiczenia i dietę wytyczne oddzielnie. W tym okresie 4-krotna kontrola zostanie przeprowadzona w 2, 4, 8, 12 tygodniu.

   W drugim tygodniu rejestrowane będą parametry życiowe, punktacja VAS bólu, punktacja SF12, punktacja KOOS, stan połączenia leków i zdarzenia niepożądane.

   W 4. tygodniu zostaną zarejestrowane parametry życiowe, rutynowe badanie krwi, rutynowe badanie moczu, biochemiczne krwi, OB i CRP, badanie obrazowe (pozycja pozioma/projekcja boczna/boczna projekcja boczna USG w kolanie) i zebranie podstawowe wyniki oceny, takie jak: ból VAS, SF12, KOOS, 30 s - CST, 40 m FPWT, ultradźwiękowy wskaźnik względny oraz stan połączenia leków i zdarzenia niepożądane.

   W 8 tygodniu, 12 tygodniu zostaną zbadane i zarejestrowane parametry życiowe, rutyna krwi, rutyna moczu i biochemia krwi oraz wykonane zostaną badania obrazowe (pozycja pozioma/projekcja boczna/projekcja boczna USG w kolanie lub pozycja leżąca MRI w kolanie stawu (opcjonalnie, strzałkowy i wieńcowy będą stosowane jak zwykle)). Zmierz ESR i CRP i przechowuj surowicę w temperaturze -80 ℃, aby wykryć poziom markerów białkowych w surowicy podczas linii podstawowej do 8 i 12 tygodnia, jednocześnie przechowuj osocze w temperaturze -80 ℃ (patrz „9.3 działanie laboratorium”). Zbierz wynik oceny choroby i zapisz wynik VAS bólu, wynik SF12, wynik KOOS, wynik 30 s - wynik CST, wynik 40 m FPWT, wynik wskaźnika ultradźwiękowego i wskaźnik względny MRI (opcjonalnie). Rejestrowany będzie również stan kombinacji leków i zdarzeń niepożądanych.

5. Testy laboratoryjne

   Główne badanie laboratoryjne:

   Wykrywanie poziomu TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 we krwi obwodowej pacjentów w okresie wyjściowym oraz w 4 i 8 tygodniu za pomocą testu immunoenzymatycznego.

6. Punkty oceny/kontroli efektu leczniczego:

   Pierwszorzędowy punkt kontrolny: w 8. i 12. tygodniu zmiany bólu w skali VAS, KOOS w stosunku do wartości wyjściowych.

   Drugorzędowe punkty kontrolne: w 8 i 12 tygodniu zmiany wyniku SF12, wyniku 30s-CST, wyniku FPWT 40 m, wyniku USG, wyniku MRI, poziomu TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 w surowicy w stosunku do linia bazowa.

7. Metody statystyczne:

W oparciu o dane dotyczące efektów leczniczych pacjentów, analiza za pomocą oprogramowania R lub oprogramowania statystycznego Statistical Analysis System (SAS):

Oblicz dane pomiarowe za pomocą testu t i testu rang; a wskaźnik oblicza się za pomocą testu chi-kwadrat.

Wykonaj analizę regresji jednoczynnikowej i wieloczynnikowej na wskaźnikach wyjściowych czynników prognostycznych pacjentów (markery białkowe) i efektu leczniczego.