Eficácia da injeção intra-articular de etanercepte para osteoartrite moderada e grave do joelho (EIAIETNKOA)

1. Fundo:

   A osteoartrite (osteoartrite, OA) é uma doença articular comum. É caracterizada por dor articular recorrente, inchaço, aumento do estado da doença, deformidade articular e distúrbios da atividade. [1]

   A patogênese da OA não foi totalmente compreendida. Pode estar associada a diversos fatores, como: mecânicos, bioquímicos, genéticos, etc. Sua principal característica é o desequilíbrio entre a síntese e o catabolismo das células da cartilagem articular. O desequilíbrio pode referir-se ao envelhecimento celular, apoptose celular, fator inflamatório local nas articulações, bem como mecanismo de estresse e assim por diante. [2] A OA geralmente se desenvolve em articulações sobrecarregadas e ativas, como: joelho, coluna (coluna cervical e lombar), quadril e tornozelo, articulações das mãos, etc. A primeira sessão da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) constatou que 12% das pessoas nos Estados Unidos têm pelo menos uma articulação de acordo com o diagnóstico clínico de OA. [3] O resultado radiográfico mostra que a taxa de prevalência de OA de joelho em adultos americanos é de 14% e 37%, sendo as mulheres mais comuns (4-6). Um grande estudo descobriu que pelo menos uma articulação em pessoas com mais de 55 anos tem OA radiográfica da mão, e a prevalência feminina é de 67%, masculina é de 55% [7].

   A OA em chinês é mais provável de acontecer em mulheres mais velhas do que em homens. A taxa de prevalência pode chegar a 50% em pessoas com mais de 60 anos e 80% em 75 anos.

   Os pacientes com osteoartrite sofrem uma dor enorme, e isso causa um enorme ônus econômico para a sociedade, e se torna um sério impacto na produtividade social e leva a um enorme ônus econômico [8].

   Nos Estados Unidos, a OA custa US$ 1,855 bilhão por ano e em 27 milhões de pacientes, sendo que as mulheres gastam US$ 6.212 por ano, os homens US$ 4.730 por ano [2]; A OA custou 1% ~ 2,5% do produto interno bruto (PIB) nos Estados Unidos, Grã-Bretanha, França, Canadá, Austrália e outros países desenvolvidos. Não há carga de dados econômicos de OA na China [9].

   Critérios de classificação da osteoartrite do joelho

   De acordo com as áreas afetadas, a OA pode ser dividida em OA do joelho, OA do quadril, OA da mão (articulações interfalângicas distais, primeiras articulações palmares do punho), OA do pé (primeiras articulações plantares dos pés, calcanhar), etc.

   Joelho OA é a doença mais comum na doença clínica. A classificação da OA de joelhos contém critérios clínicos, e também critérios clínicos e de imagem nos critérios de classificação modificados do American College of Rheumatology (ACR) em critérios de classificação de osteoartrite [10].

   A osteoartrite do joelho geralmente ocorre com fricativas óbvias, aumento ósseo, expansão do cisto de Baker e derrame articular geralmente não está associado à vermelhidão da pele.

   A deformidade mais comum surge em varo nos casos graves, mas também pode aparecer no início da doença leve. Esse varo clinicamente óbvio pode ser um fator preditivo durante a progressão da doença [11]. O enfraquecimento do quadríceps é um fator de risco variável para a progressão precoce da OA de joelhos, especialmente em mulheres (12-13). A atrofia muscular ocorre na fase tardia da progressão da doença [14] [15]. E traz enorme carga de doença para os pacientes.

   Tratamento da OA do joelho

   O objetivo do tratamento é aliviar a dor, prevenir e retardar o progresso da doença, proteger a função das articulações, melhorar a qualidade de vida. O tratamento deve ser individualizado. Deve-se dar total consideração aos fatores de risco da doença do paciente, incluindo: mudança na estrutura articular, grau de inflamação e dor, estado de doença concomitante e outras situações e condições específicas. O tratamento deve ter prioridade para combinar terapia não medicamentosa com terapia medicamentosa. A operação deve ser realizada quando necessário [16].

   A terapia não medicamentosa inclui intervenção psicossocial [16], diminuição do peso [17], exercício razoável [18], fisioterapia que inclui terapia de calor, terapia de spa, etc.), etc.

   A terapia medicamentosa inclui principalmente drogas de uso externo, drogas de uso em todo o corpo e drogas de injeções intra-articulares [16].

   As drogas tópicas incluem: capsaicina [19], anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para uso externo [20] e lidocaína apenas para uso externo.

   A medicina sistêmica inclui: a: droga não opiácea. O acetaminofeno é a primeira escolha no tratamento da OA, e a principal razão é que menos efeitos colaterais e bom efeito curativo [21].b: AINEs. Existem dois efeitos dos AINEs: anti-dor e anti-inflamatório, sendo este o mais comumente utilizado para o controle dos sintomas da OA. As principais reações adversas são sintomas gastrointestinais, dano renal ou hepático, efeito na função plaquetária e pode aumentar o risco de eventos adversos cardiovasculares [22]. c: analgésicos opioides. Pode ser considerado se a Dor ainda for difícil de controlar após o tratamento medicamentoso e não medicamentoso.

   Injeção intra-articular de drogas, incluindo: injeção intra-articular de derivados de glicocorticóide e ácido hialurônico [23].

   Pesquisa da aplicação do TNF-α na OA:

   TNF-α e IL1 desempenham um papel importante na patogênese da osteoartrite, IL1-beta frequentemente expressa altamente no curso médio a tardio da OA [24 a 27]. No curso de surto de OA, TNF-α e IL1 alfa aumentarão significativamente; O TNF-α tem sido considerado um dos importantes fatores associados ao grau de OA inflamatória, e a IL1 alfa tem relação significativa com o início da OA inflamatória [27].

2. Mira:

   Primário: avaliar a eficácia da injeção intra-articular de etanercept para osteoartrite moderada e grave do joelho Segundo: investigar a potencialidade das citocinas séricas (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) para predizer a resposta do intra-articular injeção de etanercepte para osteoartrite de joelho moderada e grave.

3. Pacientes:

   Recrutar pacientes com osteoartrite de joelho moderada e grave, totalizando 60 pacientes (de acordo com a classificação de "Imagem Clínica" dos critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1986 em osteoartrite do joelho)

4. Design de estudo:

   Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, de 12 semanas. Pacientes com osteoartrite de joelho moderada e grave, total de 60 pacientes (considerar taxa de expulsão de 15%) (De acordo com a classificação de "Imagem Clínica" dos critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1986 em osteoartrite do joelho)

   Os 60 pacientes serão divididos aleatoriamente em dois grupos:

   Grupo de tratamento com etanercepte: Injeção intra-articular de etanercepte de 25mg/p/articulação e educação em saúde, exercícios e orientação alimentar; tratamento: 5 semanas Grupo de cuidados de rotina: educação em saúde, orientação sobre exercícios e dieta; tratamento: 5 semanas (se ambos os joelhos estiverem envolvidos, o lado sintomático mais significativo é escolhido para injeção de etanercept)

   Este estudo tem duas etapas:

   1. Período de triagem/linha de base: - 4 semanas ~ 0 semanas;

      Os pacientes devem ter assinado o formulário de consentimento informado (TCLE) antes de participar do estudo

      Obtenha a história antes do tratamento, registros médicos, história da doença e informações demográficas dos pacientes. E também realizar teste de gravidez (opcional), teste de HIV (opcional), detecção do vírus da hepatite B (HBV) (opcional), detecção do vírus da hepatite C (HCV) (opcional), exame de eletrocardiograma, radiografia de tórax, teste tuberculínico (PPD), teste sinais vitais, exame físico, rotina de sangue, rotina de urina e exame bioquímico de sangue, exame de imagem (anteroposterior/lateral do raio X na articulação do joelho, posição horizontal/projeção lateral/projeção lateral do ultrassom no joelho, posição supina na articulação do joelho de MRI (opcional, sagital e coronário são comumente usados), mede a taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) e proteína C reativa (CRP) e armazena o soro em - 80 ℃ para detectar o nível de marcadores de proteína sérica durante o período basal, ao mesmo tempo, mantenha o plasma para - 80 ℃. (consulte "9.3 operação de laboratório"). Colete o resultado da avaliação da doença na linha de base e registre o escore de dor da Escala Visual Analógica de Dor (VAS), o escore do MOS 12-item Short Form Health Survey (SF12), o escore de lesão no joelho e osteoartrite (escore KOOS), 30 s - Teste de levantar da cadeira (CST), pontuação de teste de caminhada em ritmo acelerado de 40 m (FPWT), pontuação de índice relativo ultrassônico e pontuação de índice relativo de MRI.

   2. Acompanhamento: inicial até 12 semanas, durante este período, dois grupos de participantes serão tratados com injeção intra-articular de etanercepte de 25 mg/p/articulação, educação em saúde, orientação sobre exercícios e dieta ou apenas educação sobre saúde, exercícios e dieta orientação separadamente. Durante este período, o acompanhamento de 4 vezes será realizado na 2ª, 4ª, 8ª e 12ª semana.

   Na 2ª semana, os sinais vitais serão registrados, o escore VAS de dor, o escore SF12, o escore KOOS, a condição da combinação de medicamentos e os eventos adversos serão registrados.

   Na 4ª semana, os sinais vitais serão registrados, e a rotina de sangue, rotina de urina, bioquímica sanguínea, VHS e PCR serão examinadas e registradas, exame de imagem (posição horizontal/projeção lateral/projeção lateral lateral do ultrassom no joelho) e coleta os resultados da avaliação básica, como: pontuação VAS da dor, pontuação SF12, pontuação KOOS, pontuação 30 s - CST, pontuação FPWT de 40 m, pontuação do índice relativo ultrassônico e condição da combinação de drogas e eventos adversos serão registrados.

   Na 8ª semana, 12ª semana, os sinais vitais, rotina de sangue, rotina de urina e bioquímica sanguínea serão examinados e registrados e o exame de imagem será realizado (posição horizontal/projeção lateral/projeção lateral lateral de ultrassom no joelho ou posição supina de ressonância magnética no joelho articular, (opcional, e sagital e coronário serão usados ​​como de costume)). Meça o ESR e CRP e armazene o soro em -80 ℃ para detectar o nível de marcadores de proteína sérica durante a linha de base até a 8ª semana e a 12ª semana, ao mesmo tempo, armazene o plasma a -80 ℃ (consulte "9.3 operação de laboratório"). Colete o resultado da avaliação da doença e registre a pontuação VAS da dor, pontuação SF12, pontuação KOOS, 30 s - pontuação CST, pontuação FPWT de 40 m, pontuação do índice ultrassônico e pontuação do índice relativo de MRI (opcional). E a condição da combinação de drogas e eventos adversos serão registrados.

5. Testes laboratoriais

   Exame laboratorial principal:

   Detecte o nível de níveis de TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 no sangue periférico dos pacientes no período basal e na 4ª semana, 8ª semana usando o ensaio imunoenzimático.

6. A avaliação/pontos de verificação do efeito curativo:

   O ponto de verificação primário: na 8ª semana e na 12ª semana, alterações na pontuação VAS da dor, pontuação KOOS em relação à linha de base.

   Os pontos de verificação secundários: em 8 semanas e 12 semanas, mudanças de pontuação SF12, pontuação 30s-CST, pontuação FPWT de 40 m, pontuação ultrassonográfica, pontuação MRI, nível de TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 no soro em relação a a linha de base.

7. Métodos estatísticos:

Com base nos dados do efeito curativo dos pacientes, análise usando o software R ou o software estatístico Statistical Analysis System (SAS):

Calcule os dados de medição usando teste t e teste de classificação; e a taxa é calculada usando o teste qui-quadrado.

Realizar análise de regressão de fator único e fatores múltiplos em indicadores de fatores prognósticos basais de pacientes (marcadores de proteína) e efeito curativo.