Účinnost intraartikulární injekce etanerceptu u středně těžké a těžké osteoartrózy kolena (EIAIETNKOA)

1. Pozadí:

   Osteoartróza (osteoartróza, OA) je běžné kloubní onemocnění. Je charakterizována recidivujícími bolestmi kloubů, otoky, zvýšením chorobnosti, deformací kloubů a poruchami aktivity. [1]

   Patogeneze OA nebyla plně objasněna. Může to být spojeno s řadou faktorů, jako jsou: mechanika, biochemie, genetika a tak dále. Jeho hlavním rysem je nerovnováha mezi syntézou a katabolismem buněk kloubní chrupavky. Nerovnováha může odkazovat na stárnutí buněk, buněčnou apoptózu, lokální zánětlivý faktor v kloubech, stejně jako stresový mechanismus a tak dále. [2] OA se obvykle vyvíjí v zatěžovaných a aktivních kloubech, jako jsou: koleno, páteř (krční a bederní páteř), kyčelní a kotník, klouby rukou atd. První zasedání The National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) zjistilo, že 12 % lidí ve Spojených státech má alespoň jeden kloub v souladu s klinickou diagnózou OA. [3] Výsledky radiografie ukazují, že prevalence OA kolenního kloubu u dospělých Američanů je 14 % a 37 % a ženy jsou častější [4-6]. Rozsáhlá studie zjistila, že alespoň jeden kloub u lidí starších 55 let má rentgenovou OA ruky a prevalence u žen je 67 %, u mužů 55 % [7].

   OA v čínštině se častěji vyskytují u starších žen než u mužů. Míra prevalence by mohla až 50 % u lidí starších 60 let a 80 % u 75 let.

   Pacienti s osteoartrózou trpí obrovskými bolestmi, které společnosti způsobují obrovskou ekonomickou zátěž, což má vážný dopad na společenskou produktivitu a vede k obrovské ekonomické zátěži [8].

   Ve Spojených státech stála OA 1 855 miliard USD ročně a u 27 milionů pacientů, přičemž ženy utratí 6 212 USD ročně, muži 4 730 USD ročně [2]; OA stojí 1% ~ 2,5% hrubého domácího produktu (HDP) ve Spojených státech, Británii, Francii, Kanadě, Austrálii a dalších rozvinutých zemích. V Číně neexistuje žádná zátěž ekonomickými daty OA [9].

   Klasifikační kritéria osteoartrózy kolene

   Podle postižených oblastí lze OA rozdělit na OA kolena, OA kyčle, OA ruky (distální interfalangeální klouby, první klouby zápěstí dlaně), OA nohy (první plantární klouby prstů, pata) atd.

   OA kolena je nejčastější onemocnění v klinickém onemocnění. Klasifikace OA kolena obsahuje klinická kritéria a také klinická a zobrazovací kritéria v modifikovaných klasifikačních kritériích American College of Rheumatology (ACR) v klasifikačních kritériích osteoartrózy [10].

   Osteoartróza kolena se obvykle vyskytuje se zjevnými frikativami, zvětšením kostí, expanzí Bakerových cyst a kloubním výpotkem obecně není spojeno se zarudnutím kůže.

   Nejčastější deformita se vyskytuje s varózou v těžkých případech, ale může se objevit i v časném mírném onemocnění. Tento klinicky zjevný varus může být prediktivním faktorem během progrese onemocnění [11]. To, že kvadricepsy zeslábnou, je proměnlivým rizikovým faktorem pro časnou progresi onemocnění kolenního kloubu OA, zejména u žen (12–13). Svalová atrofie nastává v pozdním stadiu progrese onemocnění [14] [15]. A přináší pacientům obrovskou zátěž nemocí.

   Léčba OA kolena

   Cílem léčby je zmírnění bolesti, prevence a oddálení progrese onemocnění, ochrana funkce kloubů, zlepšení kvality života. Léčba by měla být individuální. Měly by být plně zohledněny rizikové faktory onemocnění pacienta, včetně: změny struktury kloubu, stupně zánětu a bolesti, stavu souběžného onemocnění a další specifické situace a stavu. Léčba by měla být upřednostněna kombinováním nemedikamentózní terapie s medikamentózní terapií. Operace by měla být provedena, když je to nutné [16].

   Nemedikamentózní terapie zahrnuje psychosociální intervenci [16], snižování hmotnosti [17], přiměřené cvičení [18], fyzikální terapii, která zahrnuje tepelnou terapii, lázeňskou terapii atd.) atd.

   Medikamentózní terapie zahrnuje především léky zevní, celotělové a léky intraartikulární injekce [16].

   Mezi lokální léky patří: kapsaicin [19], nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) pro vnější použití [20] a lidokain pouze pro vnější použití.

   Systémová medicína zahrnuje: a: neopiátové léčivo. Acetaminofen je první volbou léčby OA a hlavním důvodem je, že méně vedlejších účinků a dobrý léčebný účinek [21].b: NSAID. Existují dva účinky NSAID: proti bolesti a protizánětlivé, které se nejčastěji používají ke kontrole symptomů OA. Hlavní nežádoucí účinky jsou gastrointestinální symptomy, poškození ledvin nebo jater, ovlivnění funkce krevních destiček a může zvýšit riziko kardiovaskulárních nežádoucích příhod [22]. c: opioidní analgetika. Může být zvažováno, zda je bolest stále obtížně kontrolovatelná po nelékové a drogové léčbě.

   Intraartikulární injekce léků, včetně: intraartikulární injekce glukokortikoidů a derivátů kyseliny hyaluronové [23].

   Výzkum aplikace TNF-α v OA:

   TNF-α a IL1 hrají důležitou roli v patogenezi osteoartrózy, IL1 - beta se často vysoce exprimují ve středním až pozdním průběhu OA [24–27]. V průběhu vzplanutí OA se TNF-a a IL1 alfa významně zvýší; TNF-α byl považován za jeden z důležitých faktorů souvisejících se stupněm zánětu OA a IL1 alfa má významný vztah se začátkem zánětu OA [27].

2. Cíle:

   Primární: vyhodnoťte účinnost intraartikulární injekce etanerceptu u středně těžké a těžké osteoartrózy kolene Za druhé: prozkoumejte potenciál sérových cytokinů (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) k predikci intraartikulární odpovědi injekce etanerceptu pro středně těžkou a těžkou osteoartrózu kolena.

3. Pacienti:

   Nábor pacientů se středně těžkou a těžkou osteoartrózou kolena, celkem 60 pacientů (podle klasifikace „klinického obrazu“ z roku 1986 kritérií American College of rheumatology u osteoartrózy kolena)

4. Studovat design:

   12týdenní, multicentrická, otevřená, randomizovaná studie. Středně závažní a závažní pacienti s osteoartrózou kolena, celkem 60 pacientů (uvažujte míru vypuzení 15 %) (Podle klasifikace "klinického obrazu" z roku 1986 American College of rheumatology kritérií pro osteoartrózu kolena)

   60 pacientů bude náhodně rozděleno do dvou skupin:

   Léčebná skupina etanerceptem: Intraartikulární injekce etanerceptu 25 mg/w/kloub a zdravotní výchova, cvičení a dieta; léčba: 5 týdnů Skupina rutinní péče: Zdravotní výchova, cvičení a dieta; léčba: 5 týdnů (Pokud jsou postižena obě kolena, zvolí se pro injekci etanerceptem výraznější symptomatická strana)

   Tato studie má dvě fáze:

   1. Screening/výchozí období: - 4 týdny ~ 0 týdnů;

      Pacienti by měli před účastí ve studii podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).

      Získejte historii před léčbou, lékařské záznamy, historii onemocnění a demografické informace pacientů. A také provést těhotenský test (volitelné), HIV testování (volitelné), detekci viru hepatitidy B (HBV) (volitelné), detekci viru hepatitidy C (HCV) (volitelné), vyšetření elektrokardiogramu, rentgen hrudníku, tuberkulinový test (PPD), vitální funkce, fyzikální vyšetření, krevní rutina, moč a biochemické vyšetření krve, zobrazovací vyšetření (předozadní/laterální RTG v kolenním kloubu, horizontální poloha/laterální projekce/boční laterální projekce ultrazvuku v koleni, poloha vleže v kolenním kloubu MRI (volitelně se běžně používá sagitální a koronární), změřte rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) a C reaktivní protein (CRP) a skladujte sérum při teplotě -80 ℃, abyste detekovali hladinu markerů sérového proteinu během výchozího období, současně udržujte plazma na - 80 ℃. (viz "9.3 laboratorní provoz"). Shromážděte výsledek hodnocení onemocnění ve výchozím stavu a zaznamenejte skóre bolesti Visual Analog Pain Scale (VAS), skóre MOS 12 položek Short Form Health Survey (SF12), skóre poranění kolene a osteoartrózy (skóre KOOS), 30 s - Test stojanu na židli skóre (CST), skóre testu 40 m Fast-temped Walk Test (FPWT), skóre ultrazvukového relativního indexu a skóre relativního indexu MRI.

   2. Sledování: základní stav do 12 týdnů, během tohoto období budou dvě skupiny účastníků léčeny intraartikulární injekcí etanerceptu 25 mg/w/kloub, zdravotní osvětou, cvičením a dietou nebo jen zdravotní výchovou, cvičením a dietou vedení samostatně. Během tohoto období proběhne 4x kontrola ve 2., 4., 8., 12. týdnu.

   Ve 2. týdnu budou zaznamenány vitální funkce, skóre bolesti VAS, skóre SF12, skóre KOOS, stav kombinace léků a nežádoucí účinky.

   Ve 4. týdnu budou zaznamenány vitální funkce a budou vyšetřeny a zaznamenány krevní rutiny, močová rutina, biochemické vyšetření krve, ESR a CRP, zobrazovací vyšetření (horizontální poloha/laterální projekce/boční laterální projekce ultrazvuku v koleni) a odběr budou zaznamenány základní výsledky hodnocení, jako jsou: skóre bolesti VAS, skóre SF12, skóre KOOS, 30 s - skóre CST, skóre 40 m FPWT, skóre ultrazvukového relativního indexu a stav kombinace léků a nežádoucí účinky.

   V 8. týdnu, 12. týdnu budou vyšetřeny a zaznamenány vitální funkce, krevní rutina, moč a biochemické vyšetření krve a bude provedeno zobrazovací vyšetření (horizontální poloha/laterální projekce/boční laterální projekce ultrazvuku v koleni nebo poloha MRI vleže na zádech kloubu (volitelně a sagitální a koronární budou použity jako obvykle)). Změřte ESR a CRP a skladujte sérum při -80 ℃, abyste detekovali hladinu sérových proteinových markerů během výchozího stavu do 8. týdne a 12. týdne, ve stejnou dobu skladujte plazmu do -80 ℃. (viz „9.3 laboratorní provoz“). Shromážděte výsledek hodnocení onemocnění a zaznamenejte skóre bolesti VAS, skóre SF12, skóre KOOS, skóre 30 s - CST, skóre 40 m FPWT, skóre ultrazvukového indexu a skóre relativního indexu MRI (volitelné). Stav kombinace léků a nežádoucí účinky budou zaznamenány.

5. Laboratorní testy

   Hlavní laboratorní vyšetření:

   Zjistěte hladinu TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 v periferní krvi pacientů ve výchozím období a ve 4. týdnu, 8. týdnu pomocí enzymatického imunosorbentního testu.

6. Hodnotící/kontrolní body léčebného účinku:

   Primární kontrolní bod: v 8. a 12. týdnu změny skóre bolesti VAS, skóre KOOS vzhledem k výchozí hodnotě.

   Sekundární kontrolní body: po 8 týdnech a 12 týdnech změny skóre SF12, skóre 30s-CST, skóre 40m FPWT, skóre ultrazvuku, skóre MRI, hladina TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 v séru vzhledem k základní linii.

7. Statistické metody:

Na základě údajů o léčebných účincích pacientů, analýza pomocí softwaru R nebo statistického softwaru Statistical Analysis System (SAS):

Vypočítejte naměřená data pomocí t-testu a rank testu; a rychlost se vypočítá pomocí chí-kvadrát testu.

Proveďte jednofaktorovou a vícefaktorovou regresní analýzu na ukazatelích výchozích prognostických faktorů pacientů (proteinové markery) a kurativního účinku.