Wirksamkeit der intraartikulären Injektion von Etanercept bei mittelschwerer und schwerer Kniearthrose (EIAIETNKOA)

1. Hintergrund:

   Arthrose (Osteoarthritis, OA) ist eine häufige Gelenkerkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch rezidivierende Gelenkschmerzen, Schwellungen, Zunahme des Krankheitsstatus, Gelenkdeformität und Aktivitätsstörungen. [1]

   Die Pathogenese von OA ist noch nicht vollständig geklärt. Es kann mit einer Vielzahl von Faktoren in Verbindung gebracht werden, wie zum Beispiel: Mechanik, Biochemie, Genetik und so weiter. Sein Hauptmerkmal ist das Ungleichgewicht zwischen Synthese und Abbau von Gelenkknorpelzellen. Das Ungleichgewicht kann sich auf Zellalterung, Zellapoptose, lokale Entzündungsfaktoren in Gelenken sowie Stressmechanismen und so weiter beziehen. [2] OA entwickelt sich normalerweise in belasteten und aktiven Gelenken, wie z. B.: Knie, Wirbelsäule (Hals- und Lendenwirbelsäule), Hüfte und Sprunggelenk, Handgelenke usw. Die erste Sitzung des National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) ergab, dass 12 % der Menschen in den Vereinigten Staaten gemäß der klinischen Diagnose von OA mindestens ein Gelenk haben. [3] Das Röntgenergebnis zeigt, dass die Prävalenzrate der Knie-OA bei amerikanischen Erwachsenen 14 % bzw. 37 % beträgt und Frauen häufiger sind (4-6). Eine große Studie ergab, dass mindestens ein Gelenk bei Menschen über 55 Jahren röntgenologische Hand-OA hat, und die Prävalenz bei Frauen 67 % beträgt, bei Männern 55 % [7].

   Die OA auf Chinesisch tritt eher bei älteren Frauen als bei Männern auf. Die Prävalenzrate könnte bei Menschen über 60 Jahren bis zu 50 % und bei 75-Jährigen 80 % betragen.

   Osteoarthritis-Patienten leiden unter enormen Schmerzen, und dies verursacht eine enorme wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft, und es wirkt sich ernsthaft auf die soziale Produktivität aus und führt zu einer enormen wirtschaftlichen Belastung [8].

   In den Vereinigten Staaten kostet Arthrose 1,855 Milliarden Dollar pro Jahr und bei 27 Millionen Patienten, und Frauen geben 6212 Dollar pro Jahr aus, Männer 4730 Dollar pro Jahr [2]; OA kostet 1 % ~ 2,5 % des Bruttoinlandsprodukts (BIP) in den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Frankreich, Kanada, Australien und anderen entwickelten Ländern. Es gibt keine Belastung durch Wirtschaftsdaten von OA in China [9].

   Klassifikationskriterien der Kniearthrose

   Entsprechend den betroffenen Bereichen kann OA in Knie-OA, Hüft-OA, Hand-OA (distale Interphalangealgelenke, die ersten Handflächengelenke), Fuß-OA (erste Plantar-Zehen-Gelenke, Ferse) usw. unterteilt werden.

   Kniegelenksarthrose ist die häufigste klinische Erkrankung. Die Klassifikation der Knie-OA enthält klinische Kriterien und auch klinische und bildgebende Kriterien in den modifizierten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) in Arthrose-Klassifikationskriterien [10].

   Knie-Osteoarthritis tritt normalerweise mit offensichtlichen Frikativen, Knochenvergrößerung, Baker-Zyste-Expansion und Gelenkerguss auf und ist im Allgemeinen nicht mit Hautrötungen verbunden.

   Die häufigste Deformität tritt in schweren Fällen mit Varus auf, kann aber auch in der frühen milden Erkrankung auftreten. Dieser klinisch offensichtliche Varus kann ein prädiktiver Faktor während des Krankheitsverlaufs sein [11]. Dass der Quadrizeps schwach wird, ist ein veränderlicher Risikofaktor für das Fortschreiten der OA-Krankheit im frühen Knie, insbesondere bei Frauen (12-13). Muskelatrophie tritt im späten Stadium der Krankheitsprogression auf [14] [15]. Und es bringt eine enorme Krankheitslast für die Patienten mit sich.

   Behandlung von Knie-OA

   Ziel der Behandlung ist es, Schmerzen zu lindern, das Fortschreiten von Krankheiten zu verhindern und zu verzögern, die Gelenkfunktion zu schützen, die Lebensqualität zu verbessern. Die Behandlung sollte individuell erfolgen. Die Krankheitsrisikofaktoren des Patienten sollten vollständig berücksichtigt werden, einschließlich: Veränderung der Gelenkstruktur, Grad der Entzündung und Schmerzen, gleichzeitiger Krankheitsstatus und andere spezifische Situationen und Zustände. Der Behandlung sollte Priorität eingeräumt werden, um eine nicht-medikamentöse Therapie mit einer medikamentösen Therapie zu kombinieren. Die Operation sollte durchgeführt werden, wenn es notwendig ist [16].

   Nicht-medikamentöse Therapien umfassen psychosoziale Intervention [16], Gewichtsreduktion [17], angemessene Bewegung [18], physikalische Therapie, einschließlich Wärmetherapie, Spa-Therapie usw.) usw.

   Die medikamentöse Therapie umfasst hauptsächlich Medikamente, die äußerlich verwendet werden, Medikamente, die im ganzen Körper verwendet werden, und Medikamente, die intraartikuläre Injektionen erhalten [16].

   Zu den topischen Medikamenten gehören: Capsaicin [19], nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) zur äußerlichen Anwendung [20] und Lidocain nur zur äußerlichen Anwendung.

   Systemische Medizin umfasst: a: Nicht-Opiat-Medikament. Paracetamol ist die erste Wahl der OA-Behandlung, und der Hauptgrund ist, dass es weniger Nebenwirkungen und eine gute heilende Wirkung hat [21].b: NSAIDs. Es gibt zwei Wirkungen von NSAIDs: schmerzlindernd und entzündungshemmend, was am häufigsten zur Kontrolle von OA-Symptomen verwendet wird. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Symptome, Nieren- oder Leberschäden, Auswirkungen auf die Thrombozytenfunktion und können das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen erhöhen [22]. c: Opioid-Analgetika. Es kann in Betracht gezogen werden, wenn die Schmerzen nach nicht-medikamentöser und medikamentöser Behandlung immer noch schwer zu kontrollieren sind.

   Arzneimittelinjektion intraartikulär, einschließlich: intraartikuläre Injektion von Glukokortikoid- und Hyaluronsäurederivaten [23].

   Forschung zur Anwendung von TNF-α bei OA:

   TNF-α und IL1 spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Osteoarthritis, IL1-beta exprimieren oft stark im mittleren bis späten Verlauf der OA [24 bis 27]. Im OA-Flare-Verlauf steigen TNF-α und IL1-alpha deutlich an; TNF-α gilt als einer der wichtigen Faktoren im Zusammenhang mit dem Grad der OA-Entzündung, und IL1-alpha steht in signifikantem Zusammenhang mit dem Beginn der OA-Entzündung [27].

2. Ziele:

   Primär: Bewertung der Wirksamkeit einer intraartikulären Injektion von Etanercept bei mittelschwerer und schwerer Knie-Osteoarthritis. Zweitens: Untersuchung der Möglichkeit von Serumzytokinen (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13), um die intraartikuläre Reaktion vorherzusagen Injektion von Etanercept bei mittelschwerer und schwerer Kniearthrose.

3. Patienten:

   Rekrutieren Sie Patienten mit mittelschwerer und schwerer Knie-Osteoarthritis, insgesamt 60 Patienten (gemäß der Klassifikation von „Clinical Image“ der American College of Rheumatology-Kriterien von 1986 bei Osteoarthritis des Knies)

4. Studiendesign:

   Eine 12-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte Studie. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Kniearthrose, insgesamt 60 Patienten (Austreibungsrate 15 %)

   Die 60 Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt:

   Etanercept-Behandlungsgruppe: Intraartikuläre Injektion von Etanercept von 25 mg/W/Gelenk und Gesundheitserziehung, Bewegung und Ernährungsberatung; Behandlung: 5 Wochen Regelversorgungsgruppe: Gesundheitserziehung, Bewegungs- und Ernährungsberatung; Behandlung: 5 Wochen (Wenn beide Knie betroffen sind, wird die signifikantere symptomatische Seite für die Injektion von Etanercept gewählt)

   Diese Studie hat zwei Phasen:

   1. Screening/Basiszeitraum: - 4 Wochen ~ 0 Wochen;

      Die Patienten sollten vor der Teilnahme an der Studie eine Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben haben

      Erhalten Sie die Vorgeschichte vor der Behandlung, Krankenakten, Krankheitsgeschichte und demografische Informationen der Patienten. Führen Sie auch einen Schwangerschaftstest (optional), einen HIV-Test (optional), einen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Nachweis (optional), einen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Nachweis (optional), eine Elektrokardiogramm-Untersuchung, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, einen Tuberkulintest (PPD)-Test durch, Vitalzeichen, körperliche Untersuchung, Blutroutine, Urinroutine und blutbiochemische Untersuchung, bildgebende Untersuchung (anteroposterior/seitlich der Röntgenaufnahme im Kniegelenk, horizontale Position/seitliche Projektion/seitliche seitliche Projektion des Ultraschalls im Knie, Rückenlage im Kniegelenk von MRT (optional, sagittal und koronar werden üblicherweise verwendet), Messung der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und des C-reaktiven Proteins (CRP) und Lagerung des Serums bei - 80 ℃, um den Serumproteinmarkerspiegel während der Basisperiode zu ermitteln und gleichzeitig aufzubewahren das Plasma auf - 80 ℃ (siehe "9.3 Laborbetrieb"). Erfassen Sie das Ergebnis der Krankheitsbeurteilung zu Studienbeginn und zeichnen Sie den Schmerz-Score der Visual Analog Pain Scale (VAS), den MOS 12-Item Short Form Health Survey (SF12)-Score, den Knieverletzungs- und Osteoarthritis-Score (KOOS-Score), 30 s auf – Chair Stand Test (CST)-Score, 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT)-Score, Ultraschall-Relativ-Index-Score und MRT-Relativ-Index-Score.

   2. Follow-up: Baseline bis 12 Wochen, während dieses Zeitraums werden zwei Gruppen von Teilnehmern mit intraartikulärer Injektion von Etanercept von 25 mg/W/Gelenk, Gesundheitserziehung, Bewegungs- und Ernährungsberatung oder nur Gesundheitserziehung, Bewegung und Ernährung behandelt Führung separat. Während dieses Zeitraums werden 4 Nachuntersuchungen in der 2., 4., 8., 12. Woche durchgeführt.

   In der 2. Woche werden Vitalzeichen, Schmerz-VAS-Score, SF12-Score, KOOS-Score, Zustand der Arzneimittelkombination und unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet.

   In der 4. Woche werden Vitalzeichen aufgezeichnet und Blutroutine, Urinroutine, Blutbiochemie, ESR und CRP werden untersucht und aufgezeichnet, bildgebende Untersuchung (horizontale Position / seitliche Projektion / seitliche seitliche Projektion des Ultraschalls im Knie) und gesammelt grundlegende Bewertungsergebnisse wie: Schmerz-VAS-Score, SF12-Score, KOOS-Score, 30 s – CST-Score, 40 m FPWT-Score, Ultraschall-Relativ-Index-Score und Zustand der Arzneimittelkombination und Nebenwirkungen werden aufgezeichnet.

   In der 8. Woche, 12. Woche werden Vitalzeichen, Blutroutine, Urinroutine und Blutbiochemie untersucht und aufgezeichnet und eine bildgebende Untersuchung durchgeführt (horizontale Position / seitliche Projektion / seitliche seitliche Projektion des Ultraschalls im Knie oder Rückenlage des MRT im Knie). Gelenk, (optional, und sagittal und koronar werden wie üblich verwendet)). Messen Sie die ESR und CRP und lagern Sie das Serum bei – 80 ° C, um den Serumproteinmarkerspiegel während der Grundlinie bis zur 8. und 12. Woche zu ermitteln. Lagern Sie gleichzeitig das Plasma bei – 80 ° C (siehe „9.3 Laborbetrieb“). Sammeln Sie das Ergebnis der Krankheitsbewertung und zeichnen Sie den Schmerz-VAS-Score, SF12-Score, KOOS-Score, 30 s - CST-Score, 40 m FPWT-Score, Ultraschall-Index-Score und MRT-Relativ-Index-Score auf (optional). Und der Zustand der Arzneimittelkombination und unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet.

5. Labortests

   Hauptlaboruntersuchung:

   Ermitteln Sie die TNF-α-, L1-α-, IL1-β-, MMP1- und MMP13-Spiegel im peripheren Blut des Patienten zu Studienbeginn und in der 4. Woche, 8. Woche mithilfe eines enzymgebundenen Immunosorbent-Assays.

6. Bewertung der Heilwirkung/Prüfpunkte:

   Der primäre Kontrollpunkt: in der 8. Woche und 12. Woche Veränderungen des Schmerz-VAS-Scores, KOOS-Scores relativ zum Ausgangswert.

   Die sekundären Kontrollpunkte: nach 8 Wochen und 12 Wochen Veränderungen des SF12-Scores, 30s-CST-Scores, 40-m-FPWT-Scores, Ultraschall-Scores, MRT-Scores, Spiegel von TNF-Alpha, IL1-Alpha, IL1-Beta, MMP1, MMP13 im Serum relativ zu die Grundlinie.

7. Statistische Methoden:

Basierend auf den Heilwirkungsdaten von Patienten, Analyse mit der R-Software oder der statistischen Software Statistical Analysis System (SAS):

Berechnen Sie die Messdaten mit t-Test und Rangtest; und Rate wird unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests berechnet.

Führen Sie eine Einzelfaktor- und Mehrfaktor-Regressionsanalyse an Indikatoren für prognostische Basisfaktoren von Patienten (Proteinmarker) und Heilwirkung durch.