Effekten av intraartikulär injektion av Etanercept för måttlig och svår knäartros (EIAIETNKOA)

1. Bakgrund:

   Artros (artros, OA) är en vanlig ledsjukdom. Det kännetecknas av återkommande ledvärk, svullnad, ökad sjukdomsstatus, leddeformitet och aktivitetsstörningar. [1]

   Patogenesen av OA har inte förståtts helt. Det kan vara förknippat med en mängd olika faktorer, såsom: mekanik, biokemi, genetik och så vidare. Dess huvudsakliga egenskap är obalansen mellan syntes och katabolism av ledbroskceller. Obalansen kan syfta på cellåldring, cellapoptos, lokal inflammatorisk faktor i leder samt stressmekanism och så vidare. [2] OA utvecklas vanligtvis i belastade och aktiva leder, såsom: knä, ryggrad (cervikal och ländrygg), höft och fotled, handleder, etc. Den första sessionen av The National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) fann att 12 % av människorna i USA har minst en led i enlighet med den kliniska diagnosen OA. [3] Röntgenresultat visar att frekvensen av amerikanska vuxna knä-OA-prevalens är 14% och 37%, och kvinnor är vanligare (4-6). En stor studie fann att minst en led hos personer över 55 år har radiografisk hand-OA, och kvinnlig prevalens är 67 %, män är 55 % [7].

   OA på kinesiska inträffade mer sannolikt hos äldre kvinnor än män. Prevalensen kan uppgå till 50 % hos personer över 60 år och 80 % hos 75 år gamla.

   Artrospatienter lider av enorm smärta, och det orsakar en enorm ekonomisk börda för samhället, och det blir en allvarlig inverkan på den sociala produktiviteten och leder till en enorm ekonomisk börda [8].

   I USA kostade OA 1 855 miljarder dollar per år och hos 27 miljoner patienter, och kvinnor spenderar 6 212 dollar per år, män 4 730 dollar per år [2]; OA kostade 1% ~ 2,5% av bruttonationalprodukten (BNP) i USA, Storbritannien, Frankrike, Kanada, Australien och andra utvecklade länder. Det finns ingen börda av ekonomiska uppgifter från OA i Kina [9].

   Klassificeringskriterier för knäartros

   Beroende på de drabbade områdena kan OA delas in i knä-OA, höft-OA, hand-OA (distala interfalangeala leder, de första handledshandflatslederna), fot-OA (första plantar tåleder, häl) etc.

   Knä-OA är den vanligaste sjukdomen vid klinisk sjukdom. Klassificeringen av knän OA innehåller kliniska kriterier, och även kliniska kriterier och avbildningskriterier i de modifierade American College of Rheumatology (ACR) klassificeringskriterier i artros klassificeringskriterier [10].

   Knäartros uppstår vanligtvis med tydliga frikativ, benförstoring, Bakercystaexpansion och ledutgjutning är i allmänhet inte förknippat med hudrodnad.

   Den vanligaste missbildningen kommer ut med varus i svåra fall, men den kan också dyka upp i den tidiga milda sjukdomen. Den kliniskt uppenbara varusen kan vara en prediktiv faktor under sjukdomsprogressionen [11]. Att quadriceps blir svaga är en föränderlig riskfaktor för tidig sjukdomsprogression i knä-OA, särskilt hos kvinnor (12-13). Muskelatrofi inträffar i sent stadium av sjukdomsprogression [14] [15]. Och det medför en enorm sjukdomsbörda för patienterna.

   Behandling av knä-OA

   Syftet med behandlingen är att lindra smärta, förebygga och fördröja sjukdomsutvecklingen, skydda ledernas funktion, förbättra livskvaliteten. Behandlingen ska vara individualiserad. Full hänsyn bör tas till patientens sjukdomsriskfaktorer, inklusive: förändrad ledstruktur, graden av inflammation och smärta, samtidig sjukdomsstatus och annan specifik situation och tillstånd. Behandling bör prioriteras för att kombinera icke-läkemedelsterapi med läkemedelsbehandling. Operation ska utföras när det är nödvändigt [16].

   Icke-drogterapi inkluderar psykosocial intervention [16], viktminskning [17], rimlig träning [18], sjukgymnastik som inkluderar värmeterapi, spaterapi, etc.), etc.

   Läkemedelsterapi inkluderar huvudsakligen läkemedel som använder externa läkemedel, läkemedel som används i hela kroppen och läkemedel som använder intraartikulära injektioner [16].

   Aktuella läkemedel inkluderar: capsaicin [19], icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS) för utvärtes bruk [20] och lidokain endast för utvärtes bruk.

   Systemisk medicin inkluderar: a: icke-opiat läkemedel. Paracetamol är förstahandsvalet av OA-behandling, och den främsta anledningen är att desto mindre biverkningar och god botande effekt [21].b: NSAID. Det finns två effekter av NSAID: smärtstillande och antiinflammatorisk, som är den vanligaste användningen för kontroll av OA-symtom. De huvudsakliga biverkningarna är gastrointestinala symtom, njur- eller leverskada, effekt på trombocytfunktionen och det kan öka risken för kardiovaskulära biverkningar [22]. c: opioidanalgetika. Det kan övervägas om Smärta fortfarande är svår att kontrollera efter icke-läkemedels- och läkemedelsbehandling.

   Läkemedelsinjektion intraartikulär, inklusive: intraartikulär injektion av glukokortikoid- och hyaluronsyraderivat [23].

   Forskning av TNF-α-applikation i OA:

   TNF-α och IL1 spelar en viktig roll i patogenesen av artros, IL1 - beta uttrycker ofta högt i mitten till sen förlopp av OA [24 till 27]. I OA-utbrottsförloppet kommer TNF-α och IL1 alfa att öka signifikant; TNF-α har ansetts vara en av de viktiga faktorerna förknippade med graden av OA inflammatorisk, och IL1 alfa har ett signifikant samband med starten av OA inflammatorisk [27].

2. Mål:

   Primärt: utvärdera effektiviteten av intraartikulär injektion av etanercept för måttlig och svår knäartros. För det andra: undersök potentialen hos serumcytokiner (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) för att förutsäga svaret av intraartikulära injektion av etanercept för måttlig och svår knäartros.

3. Patienter:

   Rekrytera patienter med måttlig och svår knäartros, totalt 60 patienter (Enligt klassificeringen av "Clinical Image" av 1986 American College of rheumatology kriterier för artros i knäet )

4. Studera design:

   En 12-veckors, multicenter, öppen, randomiserad studie. Patienter med måttlig och svår knäartros, totalt 60 patienter (betrakta utvisningsfrekvensen 15%)(Enligt klassificeringen av "Clinical Image" av 1986 American College of Rheumatology kriterier för artros i knäet )

   De 60 patienterna kommer att slumpmässigt fördelas i två grupper:

   Etanercept-behandlingsgrupp: Intraartikulär injektion av etanercept på 25 mg/v/led och hälsoutbildning, träning och kostvägledning; behandling: 5 veckor Rutinvårdsgrupp: Hälsoutbildning, träning och kostvägledning; behandling: 5 veckor (om båda knäna är inblandade, väljs den mer signifikanta symtomatiska sidan för injektion av etanercept)

   Denna studie har två steg:

   1. Screening/baslinjeperiod: - 4 veckor ~ 0 veckor;

      Patienter bör ha undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) innan de deltar i studien

      Skaffa historik före behandling, medicinska journaler, sjukdomshistoria och demografisk information om patienter. Och även utföra graviditetstest (valfritt), HIV-testning (valfritt), hepatit B-virus (HBV)-detektering (valfritt), hepatit C-virus (HCV)-detektering (valfritt), elektrokardiogramundersökning, lungröntgen, tuberkulintest (PPD), test, vitala tecken, fysisk undersökning, blodrutin, urinrutin och blodbiokemisk undersökning, bildundersökning (anteroposterior/lateral av röntgen i knäleden, horisontell position/lateral projektion/sidoprojektion av ultraljud i knä, ryggläge i knäleden av MRT (valfritt, sagittal och koronar används ofta), mät erytrocytsedimentationshastigheten (ESR) och C-reaktivt protein (CRP) och lagra serum i -80 ℃ för att upptäcka serumproteinmarkörnivån under baslinjeperioden, håll samtidigt plasman till -80 ℃.(se "9.3 labbdrift"). Samla sjukdomsbedömningsresultat i baslinjen och registrera smärtpoängen Visual Analog Pain Scale (VAS), MOS 12-post Short Form Health Survey (SF12) poäng, knäskada och artrospoäng (KOOS-poäng), 30 s - Chair Stand Test (CST)-poäng, 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT)-poäng, relativa ultraljudsindexpoäng och relativa MRT-indexpoäng.

   2. Uppföljning: baslinje till 12 veckor, under denna period kommer två grupper av deltagare att behandlas med intraartikulär injektion av etanercept på 25 mg/v/led, hälsoutbildning, träning och kostvägledning eller bara hälsoutbildning, träning och diet vägledning separat. Under denna period kommer uppföljning 4 gånger att utföras vid 2:a, 4:e, 8:e, 12:e veckan.

   Vid 2:a veckan kommer vitala tecken att registreras, smärt-VAS-poäng, SF12-poäng, KOOS-poäng, tillstånd för läkemedelskombinationen och biverkningar kommer att registreras.

   Vid 4:e veckan kommer vitala tecken att registreras, och blodrutin, urinrutin, blodbiokemiska, ESR och CRP kommer att undersökas och registreras, bildundersökning (horisontell position/lateral projektion/sidoprojektion av ultraljud i knä) och samla in grundläggande utvärderingsresultat såsom: smärt VAS-poäng, SF12-poäng, KOOS-poäng, 30 s - CST-poäng, 40 m FPWT-poäng, relativ ultraljudsindexpoäng och tillstånd för läkemedelskombinationen och biverkningar kommer att registreras.

   Vid 8:e veckan, 12:e veckan kommer vitala tecken, blodrutin, urinrutin och blodbiokemiska att undersökas och registreras och bildundersökning kommer att utföras (horisontell position/lateral projektion/sidoprojektion av ultraljud i knä eller ryggläge av MRT i knä led, (valfritt, och sagittal och koronar kommer att användas som vanligt)). Mät ESR och CRP och lagra serum i -80 ℃ för att detektera serumproteinmarkörnivån under baslinjen till 8:e veckan och 12:e veckan, samtidigt lagra plasma till -80 ℃ (se "9.3 labbdrift"). Samla in sjukdomsbedömningsresultat och registrera smärt-VAS-poäng, SF12-poäng, KOOS-poäng, 30 s - CST-poäng, 40 m FPWT-poäng, ultraljudsindexpoäng och relativ MRI-indexpoäng (valfritt). Och tillståndet för kombinationen av läkemedel och biverkningar kommer att registreras.

5. Laboratorietester

   Huvudlaboratorieundersökning:

   Detektera nivåerna av TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 i patienters perifera blod vid baslinjeperioden och 4:e veckan, 8:e veckan genom att använda enzymkopplad immunosorbentanalys.

6. Utvärdering/kontrollpunkter för kurativ effekt:

   Den primära kontrollpunkten: vid 8:e veckan och 12:e veckan, förändringar i smärt VAS-poäng, KOOS-poäng i förhållande till baslinjen.

   De sekundära kontrollpunkterna: vid 8 veckor och 12 veckor förändringar av SF12-poäng, 30s-CST-poäng, 40 m FPWT-poäng, ultraljudspoäng, MRI-poäng, nivå av TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 i serum i förhållande till baslinjen.

7. Statistiska metoder:

Baserat på patienternas läkande effektdata, analys med hjälp av R-programvara eller Statistical Analysis System (SAS) statistisk programvara:

Beräkna mätdata med hjälp av t-test och rank test; och hastigheten beräknas med hjälp av chi-kvadrattest.

Utför regressionsanalyser med en faktor och flera faktorer på indikatorer på prognostiska baslinjefaktorer hos patienter (proteinmarkörer) och botande effekt.