Effekten av intraartikulær injeksjon av Etanercept for moderat og alvorlig kneartrose (EIAIETNKOA)

1. Bakgrunn:

   Artrose (artrose, OA) er en vanlig leddsykdom. Det er preget av tilbakevendende leddsmerter, hevelse, økende sykdomsstatus, ledddeformitet og aktivitetsforstyrrelser. [1]

   Patogenesen til OA er ikke fullt ut forstått. Det kan være assosiert med en rekke faktorer, for eksempel: mekanikk, biokjemi, genetikk og så videre. Hovedtrekket er ubalansen mellom syntese og katabolisme av leddbruskceller. Ubalansen kan referere til cellealdring, celleapoptose, lokal inflammatorisk faktor i ledd samt stressmekanisme og så videre. [2] OA utvikler seg vanligvis i belastede og aktive ledd, slik som: kneet, ryggraden (cervikal og lumbalcolumna), hofte og ankel, håndledd, etc. Den første økten av The National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) fant at 12 % av menneskene i USA har minst ett ledd i samsvar med den kliniske diagnosen OA. [3] Radiografisk resultat viser at forekomsten av kne-OA-prevalens hos voksne i USA er 14 % og 37 %, og kvinner er mer vanlige (4-6). En stor studie fant at minst ett ledd hos personer over 55 år har radiografisk hånd-OA, og kvinnelig prevalens er 67 %, mannlig er 55 % [7].

   OA på kinesisk forekommer mer sannsynlig hos eldre kvinner enn menn. Prevalensraten kan opp til 50 % hos personer over 60 år, og 80 % hos 75 år.

   Slitasjegiktpasienter lider av enorme smerter, og det forårsaker en enorm økonomisk byrde for samfunnet, og det blir en alvorlig innvirkning på sosial produktivitet og fører til en enorm økonomisk byrde [8].

   I USA koster OA 1855 milliarder dollar per år og hos 27 millioner pasienter, og kvinner bruker 6212 dollar per år, mannlige 4730 dollar per år [2]; OA kostet 1 % ~ 2,5 % av bruttonasjonalproduktet (BNP) i USA, Storbritannia, Frankrike, Canada, Australia og andre utviklede land. Det er ingen byrde av økonomiske data for OA i Kina [9].

   Klassifiseringskriterier for kneartrose

   I henhold til de berørte områdene kan OA deles inn i kne OA, hofte OA, hånd OA (distale interfalangeale ledd, de første håndleddshåndflate leddene), fot OA (første plantar tå ledd, hæl), etc.

   Kne-OA er den vanligste sykdommen ved klinisk sykdom. Klassifiseringen av knærne OA inneholder kliniske kriterier, og også kliniske og bildediagnostiske kriterier i de modifiserte American College of Rheumatology (ACR) klassifiseringskriteriene i klassifiseringskriterier for slitasjegikt [10].

   Kneartrose oppstår vanligvis med tydelige frikativer, benforstørrelse, Baker-cysteutvidelse og leddeffusjon er vanligvis ikke assosiert med rødhet i huden.

   Den vanligste misdannelsen kommer ut med varus i alvorlige tilfeller, men den kan også vises ved tidlig mild sykdom. Den klinisk åpenbare varusen kan være en prediktiv faktor under sykdomsprogresjonen [11]. At quadriceps blir svake er en foranderlig risikofaktor for tidlig kne-OA sykdomsprogresjon, spesielt hos kvinner (12-13). Muskelatrofi oppstår i det sene stadiet av sykdomsprogresjon [14] [15]. Og det medfører en enorm sykdomsbyrde for pasientene.

   Behandling av OA i kne

   Målet med behandlingen er å lindre smerte, forebygge og forsinke sykdomsforløpet, beskytte leddfunksjonen, forbedre livskvaliteten. Behandlingen bør være individualisert. Det bør tas fullstendig hensyn til pasientens sykdomsrisikofaktorer, inkludert: endring av leddstruktur, graden av betennelse og smerte, samtidig sykdomsstatus og annen spesifikk situasjon og tilstand. Behandling bør prioriteres for å kombinere ikke-medikamentell behandling med medikamentell behandling. Operasjon bør utføres når det er nødvendig [16].

   Ikke-medikamentell terapi inkluderer psykososial intervensjon [16], vektreduksjon [17], rimelig trening [18], fysioterapi som inkluderer varmeterapi, spa-terapi osv.), etc.

   Legemiddelbehandling inkluderer hovedsakelig legemidler som bruker eksterne, legemidler som brukes i hele kroppen og legemidler intraartikulære injeksjoner [16].

   Aktuelle legemidler inkluderer: capsaicin [19], ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS) for ekstern bruk [20] og lidokain kun for ekstern bruk.

   Systemisk medisin inkluderer: a: ikke-opiat medikament. Paracetamol er førstevalg av OA-behandling, og hovedårsaken er at jo færre bivirkninger og god helbredende effekt [21].b: NSAID. Det er to effekter av NSAIDS: smertestillende og betennelsesdempende, som er den mest brukte for å kontrollere OA-symptomer. De viktigste bivirkningene er gastrointestinale symptomer, nyre- eller leverskade, effekt på blodplatefunksjonen, og det kan øke risikoen for kardiovaskulære bivirkninger [22]. c: opioidanalgetika. Det kan vurderes om Smerte fortsatt er vanskelig å kontrollere etter ikke-medikamentell og medikamentell behandling.

   Legemiddelinjeksjon intraartikulær, inkludert: intraartikulær injeksjon av glukokortikoid- og hyaluronsyrederivater [23].

   Forskning av TNF-α-applikasjon i OA:

   TNF-α og IL1 spiller en viktig rolle i patogenesen av artrose, IL1 - beta uttrykker ofte høyt i middels til sent forløp av OA [24 til 27]. I OA-flareforløpet vil TNF-α og IL1 alfa øke betydelig; TNF-α har blitt ansett for å være en av de viktige faktorene assosiert med graden av OA inflammatorisk, og IL1 alfa har en signifikant sammenheng med starten av OA inflammatorisk [27].

2. Mål:

   Primær: evaluer effekten av intraartikulær injeksjon av etanercept for moderat og alvorlig kneartrose For det andre: undersøk potensialet til serumcytokiner (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) for å forutsi responsen til intraartikulært injeksjon av etanercept for moderat og alvorlig kneartrose.

3. Pasienter:

   Rekrutter pasienter med moderat og alvorlig kneartrose, totalt 60 pasienter (I henhold til klassifisering av "Clinical Image" av 1986 American College of rheumatology criteria in osteoarthritis of the knee )

4. Studere design:

   En 12-ukers, multisenter, åpen merket, randomisert studie. Pasienter med moderat og alvorlig kneartrose, totalt 60 pasienter (vurder utvisningsrate 15%)(I henhold til klassifiseringen av "Clinical Image" av 1986 American College of rheumatology-kriterier for artrose i kneet )

   De 60 pasientene vil bli tilfeldig fordelt i to grupper:

   Etanercept-behandlingsgruppe: Intraartikulær injeksjon av etanercept på 25 mg/v/ledd og helseopplæring, trening og kostholdsveiledning; behandling: 5 uker Rutineomsorgsgruppe: Helseundervisning, trening og kostholdsveiledning; behandling: 5 uker (hvis begge knær er involvert, velges den mest signifikante symptomatiske siden for injeksjon av etanercept)

   Denne studien har to stadier:

   1. Screening/grunnlinjeperiode: - 4 uker ~ 0 uker;

      Pasienter bør ha signert informert samtykkeskjema (ICF) før de deltar i studien

      Få historikk før behandling, medisinske journaler, sykdomshistorie og demografisk informasjon om pasienter. Utfør også graviditetstest (valgfritt), HIV-testing (valgfritt), hepatitt B-virus (HBV) påvisning (valgfritt), hepatitt C-virus (HCV) påvisning (valgfritt), elektrokardiogramundersøkelse, røntgen av thorax, tuberkulintest (PPD) test, vitale tegn, fysisk undersøkelse, blodrutine, urinrutine og blodbiokjemisk undersøkelse, bildeundersøkelse (anteroposterior/lateral av røntgen i kneleddet, horisontal posisjon/lateral projeksjon/side lateral projeksjon av ultralyd i kne, ryggleie i kneledd av MR (valgfritt, sagittal og koronar er ofte brukt), mål erytrocyttsedimentasjonshastigheten (ESR) og C-reaktivt protein (CRP) og oppbevar serum i -80 ℃ for å oppdage serumproteinmarkørnivået under baseline-perioden, hold samtidig plasmaet til -80 ℃.(se "9.3 laboratoriedrift"). Samle resultat av sykdomsvurdering i baseline, og registrer den visuelle analoge smerteskalaen (VAS) smertescore, MOS 12-element Short Form Health Survey (SF12)-score, kneskade- og artrose-score (KOOS-score), 30 s - Stolstandstest (CST) score, 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT) score, ultralyd relativ indeks score og MR relativ indeks score.

   2. Oppfølging: grunnlinje til 12 uker, i løpet av denne perioden vil to grupper av deltakere bli behandlet med intraartikulær injeksjon av etanercept på 25 mg/v/ledd, helseopplæring, trening og kostholdsveiledning eller bare helseopplæring, trening og kosthold veiledning separat. I løpet av denne perioden vil det bli utført 4 ganger oppfølging ved 2., 4., 8., 12. uke.

   Ved 2. uke vil vitale tegn registreres, smerte VAS-skåre, SF12-skåre, KOOS-skåre, tilstanden til legemiddelkombinasjonen og uønskede hendelser vil bli registrert.

   Ved 4. uke vil vitale tegn bli registrert, og blodrutine, urinrutine, blodbiokjemisk, ESR og CRP vil bli undersøkt og registrert, bildeundersøkelse (horisontal posisjon/lateral projeksjon/side lateral projeksjon av ultralyd i kneet), og samle inn grunnleggende evalueringsresultater som: smerte VAS-skåre, SF12-skåre, KOOS-skåre, 30 s - CST-skåre, 40 m FPWT-skåre, ultralyds relative indeksskåre og tilstanden til medikamentkombinasjonen og uønskede hendelser vil bli registrert.

   Ved 8. uke, 12. uke vil vitale tegn, blodrutine, urinrutine og blodbiokjemisk undersøkes og registreres og bildeundersøkelse vil bli utført (horisontal posisjon/lateral projeksjon/side lateral projeksjon av ultralyd i kne eller ryggleie av MR i kne ledd, (valgfritt, og sagittal og koronar vil bli brukt som vanlig)). Mål ESR og CRP og oppbevar serum i -80 ℃ for å oppdage serumproteinmarkørnivå under baseline til 8. uke og 12. uke, samtidig lagre plasma til -80 ℃ (se "9.3 lab-drift"). Samle resultat av sykdomsvurdering, og registrer smerte VAS-skåre, SF12-skåre, KOOS-skåre, 30 s - CST-skåre, 40 m FPWT-skåre, ultralydindeksskåre og relative MR-indeksskåre (valgfritt). Og tilstanden til medikamentkombinasjonen og bivirkninger vil bli registrert.

5. Laboratorietester

   Hovedlaboratorieundersøkelse:

   Påvis nivåene av TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 i pasienters perifere blod ved baseline-perioden og 4. uke, 8. uke ved å bruke enzymkoblet immunosorbentanalyse.

6. Evaluering/sjekkpunkter for kurativ effekt:

   Det primære sjekkpunktet: ved 8. uke og 12. uke, endringer i smerte VAS-score, KOOS-score i forhold til baseline.

   De sekundære sjekkpunktene: ved 8 uker og 12 uker endringer av SF12-skåre, 30s-CST-skåre, 40 m FPWT-skåre, ultralydskåre, MR-skåre, nivå av TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 i serum ift. grunnlinjen.

7. Statistiske metoder:

Basert på kurative effektdata fra pasienter, analyse ved hjelp av R-programvare eller Statistical Analysis System (SAS) statistisk programvare:

Beregn måledataene ved å bruke t-test og rangtest; og rate beregnes ved hjelp av kjikvadrattest.

Utfør regresjonsanalyse av enkeltfaktorer og multiple faktorer på indikatorer på prognostiske faktorer ved baseline hos pasienter (proteinmarkører) og kurativ effekt.