Efficacia dell'iniezione intra-articolare di Etanercept per l'artrosi del ginocchio moderata e grave (EIAIETNKOA)

1. Sfondo:

   L'artrosi (osteoartrite, OA) è una comune malattia articolare. È caratterizzato da dolore articolare ricorrente, gonfiore, aumento dello stato di malattia, deformità articolare e disturbi dell'attività. [1]

   La patogenesi dell'OA non è stata completamente compresa. Può essere associato a una varietà di fattori, come: meccanica, biochimica, genetica e così via. La sua caratteristica principale è lo squilibrio tra sintesi e catabolismo delle cellule della cartilagine articolare. Lo squilibrio può riferirsi all'invecchiamento cellulare, all'apoptosi cellulare, al fattore infiammatorio locale nelle articolazioni, nonché al meccanismo di stress e così via. [2] L'OA di solito si sviluppa in articolazioni gravate e attive, come: ginocchio, colonna vertebrale (rachide cervicale e lombare), anca e caviglia, articolazioni della mano, ecc. La prima sessione del National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) ha rilevato che il 12% delle persone negli Stati Uniti ha almeno un'articolazione in accordo con la diagnosi clinica di OA. [3] I risultati radiografici mostrano che il tasso di prevalenza di artrosi del ginocchio negli adulti americani è del 14% e del 37% e le donne sono più comuni (4-6). Un ampio studio ha rilevato che almeno un'articolazione nelle persone di età superiore ai 55 anni presenta OA della mano radiografica e la prevalenza femminile è del 67%, quella maschile del 55% [7].

   L'OA in cinese è più probabile che si sia verificato nelle donne anziane rispetto agli uomini. Il tasso di prevalenza potrebbe raggiungere il 50% nelle persone di età superiore ai 60 anni e l'80% nei 75 anni.

   I pazienti con osteoartrite soffrono di un dolore enorme e causano un enorme onere economico alla società, e diventa un grave impatto sulla produttività sociale e porta a un enorme onere economico [8].

   Negli Stati Uniti, l'OA costa $ 1.855 miliardi all'anno e in 27 milioni di pazienti, e le donne spendono $ 6212 all'anno, i maschi $ 4730 all'anno [2]; L'OA costa dall'1% al 2,5% del prodotto interno lordo (PIL) negli Stati Uniti, Gran Bretagna, Francia, Canada, Australia e altri paesi sviluppati. Non c'è onere di dati economici di OA in Cina [9].

   Criteri di classificazione dell'artrosi del ginocchio

   A seconda delle aree interessate, l'OA può essere suddivisa in OA del ginocchio, OA dell'anca, OA della mano (articolazioni interfalangee distali, prima articolazione del palmo del polso), OA del piede (prima articolazione plantare del piede, tallone), ecc.

   L'OA del ginocchio è la malattia più comune nella malattia clinica. La classificazione dell'OA del ginocchio contiene criteri clinici e anche criteri clinici e di imaging nei criteri di classificazione modificati dell'American College of Rheumatology (ACR) nei criteri di classificazione dell'osteoartrosi [10].

   L'artrosi del ginocchio di solito si manifesta con fricative evidenti, ingrossamento osseo, espansione della cisti di Baker e versamento articolare generalmente non associato ad arrossamento della pelle.

   La deformità più comune si presenta con il varo nei casi più gravi, ma può anche comparire nella malattia lieve precoce. Quel varo clinicamente evidente può essere un fattore predittivo durante la progressione della malattia [11]. Il fatto che i quadricipiti si indeboliscano è un fattore di rischio variabile per la progressione precoce della malattia di OA del ginocchio, specialmente nelle donne (12-13). L'atrofia muscolare si verifica nella fase avanzata della progressione della malattia [14] [15]. E porta un enorme fardello di malattia ai pazienti.

   Trattamento dell'artrosi del ginocchio

   Lo scopo del trattamento è quello di alleviare il dolore, prevenire e ritardare la progressione della malattia, proteggere la funzionalità delle articolazioni, migliorare la qualità della vita. Il trattamento dovrebbe essere individualizzato. Dovrebbero essere tenuti in piena considerazione i fattori di rischio di malattia del paziente, tra cui: modifica della struttura articolare, grado di infiammazione e dolore, stato patologico concomitante e altre situazioni e condizioni specifiche. Il trattamento dovrebbe avere la priorità di combinare la terapia non farmacologica con la terapia farmacologica. L'operazione deve essere eseguita quando è necessario [16].

   La terapia non farmacologica comprende l'intervento psicosociale [16], la riduzione del peso [17], l'esercizio fisico ragionevole [18], la terapia fisica che include la terapia del calore, la terapia termale, ecc.), ecc.

   La terapia farmacologica comprende principalmente farmaci che usano farmaci esterni, farmaci che usano in tutto il corpo e farmaci iniezioni intra-articolari [16].

   I farmaci topici includono: capsaicina [19], farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per uso esterno [20] e lidocaina solo per uso esterno.

   La medicina sistemica comprende: a: farmaci non oppiacei. L'acetaminofene è la prima scelta del trattamento dell'OA e il motivo principale è che i minori effetti collaterali e il buon effetto curativo [21].b: FANS. Ci sono due effetti dei FANS: antidolorifico e antinfiammatorio, che è il più comunemente usato per il controllo dei sintomi dell'OA. Le principali reazioni avverse sono sintomi gastrointestinali, danno renale o epatico, effetto sulla funzione piastrinica e può aumentare il rischio di eventi avversi cardiovascolari [22]. c: analgesici oppioidi. Può essere considerato se il dolore è ancora difficile da controllare dopo il trattamento non farmacologico e farmacologico.

   Iniezione intra-articolare di farmaci, tra cui: iniezione intra-articolare di glucocorticoidi e derivati ​​dell'acido ialuronico [23].

   Ricerca dell'applicazione del TNF-α nell'OA:

   TNF-α e IL1 giocano un ruolo importante nella patogenesi dell'osteoartrosi, IL1-beta spesso si esprime molto nel decorso medio-tardivo dell'OA [da 24 a 27]. Nel corso della riacutizzazione dell'OA, il TNF-α e l'IL1 alfa aumenteranno in modo significativo; Il TNF-α è stato considerato uno dei fattori importanti associati al grado di infiammazione dell'OA e l'IL1 alfa ha una relazione significativa con l'inizio dell'infiammazione dell'OA [27].

2. Obiettivi:

   Primario: valutare l'efficacia dell'iniezione intra-articolare di etanercept per l'artrosi del ginocchio moderata e grave Secondo: indagare la potenzialità delle citochine sieriche (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) per prevedere la risposta di iniezione di etanercept per l'artrosi del ginocchio moderata e grave.

3. Pazienti:

   Reclutare pazienti con osteoartrite del ginocchio moderata e grave, in totale 60 pazienti (secondo la classificazione di "Immagine clinica" dei criteri dell'American College of rheumatology del 1986 nell'osteoartrosi del ginocchio)

4. Disegno dello studio:

   Studio multicentrico, in aperto, randomizzato, della durata di 12 settimane. Pazienti con osteoartrite del ginocchio moderatamente e grave, totale 60 pazienti (considerare il tasso di espulsione del 15%) (Secondo la classificazione di "Immagine clinica" dei criteri dell'American College of rheumatology del 1986 nell'osteoartrosi del ginocchio)

   I 60 pazienti saranno assegnati in modo casuale in due gruppi:

   Gruppo di trattamento con Etanercept: iniezione intra-articolare di etanercept di 25 mg/w/articolazione ed educazione sanitaria, esercizio fisico e guida dietetica; trattamento: 5 settimane Gruppo di cure di routine: Educazione alla salute, esercizio fisico e guida dietetica; trattamento: 5 settimane (se entrambe le ginocchia sono coinvolte, il lato sintomatico più significativo viene scelto per l'iniezione di etanercept)

   Questo studio ha due fasi:

   1. Periodo di screening/basale: - 4 settimane ~ 0 settimane;

      I pazienti devono aver firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di partecipare allo studio

      Ottenere la storia prima del trattamento, le cartelle cliniche, la storia della malattia e le informazioni demografiche dei pazienti. E anche eseguire test di gravidanza (opzionale), test HIV (opzionale), rilevamento del virus dell'epatite B (HBV) (opzionale), rilevamento del virus dell'epatite C (HCV) (opzionale), esame elettrocardiografico, radiografia del torace, test della tubercolina (PPD), segni vitali, esame fisico, routine del sangue, routine delle urine ed esame biochimico del sangue, esame di imaging (anteroposteriore/laterale dei raggi X nell'articolazione del ginocchio, posizione orizzontale/proiezione laterale/proiezione laterale laterale dell'ecografia nel ginocchio, posizione supina nell'articolazione del ginocchio del MRI (facoltativo, sagittale e coronarico sono comunemente usati), misurare la velocità di eritrosedimentazione (ESR) e la proteina C reattiva (CRP) e conservare il siero a -80 ℃ per rilevare il livello dei marcatori delle proteine ​​sieriche durante il periodo basale, allo stesso tempo, mantenere il plasma a - 80 ℃. (fare riferimento a "9.3 operazioni di laboratorio"). Raccogliere i risultati della valutazione della malattia al basale e registrare il punteggio del dolore della Visual Analog Pain Scale (VAS), il punteggio MOS 12-item Short Form Health Survey (SF12), il punteggio della lesione al ginocchio e dell'osteoartrosi (punteggio KOOS), 30 s - Chair Stand Test (CST), punteggio 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT), punteggio indice relativo ultrasonico e punteggio indice relativo MRI.

   2. Follow-up: dal basale a 12 settimane, durante questo periodo, due gruppi di partecipanti saranno trattati con iniezione intra-articolare di etanercept di 25 mg/w/articolazione, educazione sanitaria, guida all'esercizio e alla dieta o solo educazione alla salute, esercizio e dieta guida separatamente. Durante questo periodo verranno eseguiti 4 follow-up alla 2a, 4a, 8a, 12a settimana.

   Alla 2a settimana, verranno registrati i segni vitali, il punteggio VAS del dolore, il punteggio SF12, il punteggio KOOS, la condizione della combinazione di farmaci e gli eventi avversi.

   Alla 4a settimana, verranno registrati i segni vitali e verranno esaminati e registrati la routine del sangue, la routine delle urine, la biochimica del sangue, la VES e la PCR, l'esame di imaging (posizione orizzontale/proiezione laterale/proiezione laterale laterale degli ultrasuoni nel ginocchio) e la raccolta saranno registrati i risultati della valutazione di base come: punteggio VAS del dolore, punteggio SF12, punteggio KOOS, punteggio 30 s - CST, punteggio FPWT 40 m, punteggio dell'indice relativo ultrasonico e condizione della combinazione di farmaci ed eventi avversi.

   All'ottava settimana, alla dodicesima settimana, verranno esaminati e registrati i segni vitali, la routine del sangue, la routine delle urine e la biochimica del sangue e verrà eseguito l'esame di imaging (posizione orizzontale/proiezione laterale/proiezione laterale laterale dell'ecografia nel ginocchio o posizione supina della risonanza magnetica nel ginocchio articolazione, (facoltativo, e sagittale e coronarica saranno usati come al solito)). Misurare la VES e la PCR e conservare il siero a -80 ℃ per rilevare il livello dei marcatori delle proteine ​​sieriche durante il basale fino all'ottava settimana e alla dodicesima settimana, allo stesso tempo, conservare il plasma a -80 ℃ (fare riferimento a "9.3 operazioni di laboratorio"). Raccogliere il risultato della valutazione della malattia e registrare il punteggio VAS del dolore, il punteggio SF12, il punteggio KOOS, il punteggio CST 30 s, il punteggio FPWT 40 m, il punteggio dell'indice ultrasonico e il punteggio dell'indice relativo MRI (opzionale). E verranno registrate le condizioni della combinazione di farmaci e gli eventi avversi.

5. Test di laboratorio

   Principali esami di laboratorio:

   Rilevare i livelli di TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 nel sangue periferico dei pazienti al periodo basale e alla 4a settimana, 8a settimana utilizzando il test dell'immunosorbente legato all'enzima.

6. I punti di valutazione/controllo dell'effetto curativo:

   Il checkpoint primario: all'ottava settimana e alla dodicesima settimana, variazioni del punteggio VAS del dolore, punteggio KOOS rispetto al basale.

   I punti di controllo secondari: a 8 settimane e 12 settimane modifiche del punteggio SF12, punteggio 30s-CST, punteggio FPWT 40 m, punteggio ecografico, punteggio MRI, livello di TNF alfa, IL1 alfa, IL1-beta, MMP1, MMP13 nel siero rispetto a la linea di base.

7. Metodi statistici:

Sulla base dei dati sugli effetti curativi dei pazienti, analisi utilizzando il software R o il software statistico SAS (Statistical Analysis System):

Calcolare i dati di misurazione utilizzando t-test e rank test; e la velocità viene calcolata utilizzando il test chi-quadrato.

Eseguire l'analisi di regressione a fattore singolo e a fattori multipli sugli indicatori dei fattori prognostici basali dei pazienti (marcatori proteici) e sull'effetto curativo.