Werkzaamheid van intra-articulaire injectie van etanercept voor matige en ernstige artrose van de knie (EIAIETNKOA)

1. Achtergrond:

   Artrose (osteoartritis, OA) is een veel voorkomende gewrichtsaandoening. Het wordt gekenmerkt door terugkerende gewrichtspijn, zwelling, toenemende ziektestatus, gewrichtsmisvorming en activiteitsstoornissen. [1]

   De pathogenese van OA is niet volledig begrepen. Het kan worden geassocieerd met verschillende factoren, zoals: mechanica, biochemie, genetica, enzovoort. Het belangrijkste kenmerk is de onbalans tussen synthese en katabolisme van gewrichtskraakbeencellen. De onbalans kan verwijzen naar celveroudering, celapoptose, lokale ontstekingsfactoren in gewrichten, stressmechanismen, enzovoort. [2] OA ontwikkelt zich meestal in belaste en actieve gewrichten, zoals: de knie, de wervelkolom (cervicale en lumbale wervelkolom), heup en enkel, handgewrichten, etc. Uit de eerste sessie van de National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) bleek dat 12% van de mensen in de Verenigde Staten ten minste één gewricht heeft volgens de klinische diagnose artrose. [3] Radiografisch resultaat laat zien dat de prevalentie van knieartrose bij Amerikaanse volwassenen 14% en 37% is, en dat vrouwen vaker voorkomen (4-6). Uit een grote studie bleek dat ten minste één gewricht bij mensen ouder dan 55 jaar radiografische handartrose heeft, en dat de prevalentie bij vrouwen 67% is, bij mannen 55% [7].

   De artrose in het Chinees is waarschijnlijker bij oudere vrouwen dan bij mannen. De prevalentie kan oplopen tot 50% bij mensen ouder dan 60 jaar en 80% bij 75-plussers.

   Artrosepatiënten lijden enorme pijn, en het veroorzaakt een enorme economische last voor de samenleving, en het wordt een ernstige impact op de sociale productiviteit en leidt tot een enorme economische last [8].

   In de Verenigde Staten kost OA $ 1.855 miljard per jaar en bij 27 miljoen patiënten, en vrouwen geven $ 6212 per jaar uit, mannen $ 4730 per jaar [2]; OA kost 1% ~ 2,5% van het bruto binnenlands product (BBP) in de Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Frankrijk, Canada, Australië en andere ontwikkelde landen. Er is geen last van economische gegevens van artrose in China [9].

   Classificatiecriteria van knieartrose

   Volgens de getroffen gebieden kan artrose worden onderverdeeld in artrose van de knie, artrose van de heup, handartrose (distale interfalangeale gewrichten, de eerste pols-palmgewrichten), voetartrose (eerste plantaire teengewrichten, hiel), enz.

   Knieartrose is de meest voorkomende ziekte bij klinische aandoeningen. De classificatie van artrose van de knieën bevat klinische criteria, en ook klinische en beeldvormingscriteria in de aangepaste classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR) in de classificatiecriteria voor osteoartritis [10].

   Artrose van de knie treedt meestal op met duidelijke fricatieven, benige vergroting, Baker-cyste-expansie en gewrichtseffusie wordt over het algemeen niet geassocieerd met roodheid van de huid.

   De meest voorkomende misvorming komt in ernstige gevallen met varus tot uiting, maar het kan ook optreden bij de vroege milde ziekte. Die klinisch duidelijke varus kan een voorspellende factor zijn tijdens de ziekteprogressie [11]. Dat de quadriceps zwak wordt, is een veranderlijke risicofactor voor vroege progressie van knieartrose, vooral bij vrouwen (12-13). Spieratrofie treedt op in een laat stadium van ziekteprogressie [14] [15]. En het brengt een enorme ziektelast met zich mee voor patiënten.

   Behandeling van knieartrose

   Het doel van de behandeling is om pijn te verlichten, de voortgang van de ziekte te voorkomen en te vertragen, de gewrichtsfunctie te beschermen, de kwaliteit van leven te verbeteren. De behandeling moet geïndividualiseerd zijn. Er moet volledige aandacht worden besteed aan de ziekterisicofactoren van de patiënt, waaronder: verandering van de gewrichtsstructuur, de mate van ontsteking en pijn, gelijktijdige ziektestatus en andere specifieke situaties en aandoeningen. Behandeling moet prioriteit krijgen om niet-medicamenteuze therapie te combineren met medicamenteuze therapie. De operatie moet worden uitgevoerd wanneer dit nodig is [16].

   Niet-medicamenteuze therapie omvat psychosociale interventie [16], afvallen [17], redelijke lichaamsbeweging [18], fysiotherapie met warmtetherapie, spa-therapie, enz.), enz.

   Medicamenteuze therapie omvat voornamelijk medicijnen die extern worden gebruikt, medicijnen die in het hele lichaam worden gebruikt en medicijnen die intra-articulaire injecties gebruiken [16].

   Lokale geneesmiddelen zijn onder meer: ​​​​capsaïcine [19], niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) voor uitwendig gebruik [20] en lidocaïne alleen voor uitwendig gebruik.

   Systemische geneeskunde omvat: a: niet-opiaatmedicijn. Paracetamol is de eerste keus voor de behandeling van OA, en de belangrijkste reden is dat er minder bijwerkingen zijn en dat het een goed genezend effect heeft [21].b: NSAID's. Er zijn twee effecten van NSAID's: pijnstillend en ontstekingsremmend, wat het meest wordt gebruikt voor de beheersing van OA-symptomen. De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinale symptomen, nier- of leverbeschadiging, effect op de bloedplaatjesfunctie en het kan het risico op cardiovasculaire bijwerkingen verhogen [22]. c: opioïde analgetica. Het kan worden overwogen als pijn nog steeds moeilijk onder controle te houden is na niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling.

   Geneesmiddeleninjectie intra-articulair, waaronder: intra-articulaire injectie van glucocorticoïd en hyaluronzuurderivaten [23].

   Onderzoek naar toepassing van TNF-α bij artrose:

   TNF-α en IL1 spelen een belangrijke rol in de pathogenese van artrose, IL1-bèta komt vaak sterk tot expressie in midden tot laat verloop van artrose [24 tot 27]. In het verloop van OA-flare zullen TNF-α en IL1-alfa aanzienlijk toenemen; TNF-α wordt beschouwd als een van de belangrijke factoren die verband houden met de mate van artrose-ontsteking, en de IL1-alfa heeft een significante relatie met het begin van artrose-ontsteking [27].

2. Doelstellingen:

   Primair: evalueer de werkzaamheid van intra-articulaire injectie van etanercept voor matige en ernstige knieartrose. Ten tweede: onderzoek de mogelijkheid van serumcytokinen (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) om de respons van injectie van etanercept voor matige en ernstige artrose van de knie.

3. Patiënten:

   Rekruteer patiënten met matige en ernstige knieartrose, in totaal 60 patiënten (volgens de classificatie van "Clinical Image" van 1986 American College of Reumatology-criteria bij artrose van de knie)

4. Studie ontwerp:

   Een 12 weken durende, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie. Patiënten met matige tot ernstige artrose van de knie, in totaal 60 patiënten (overweeg uitdrijvingspercentage 15%)

   De 60 patiënten worden willekeurig verdeeld in twee groepen:

   Etanercept-behandelingsgroep: intra-articulaire injectie van etanercept van 25 mg/w/gewricht en gezondheidsvoorlichting, lichaamsbeweging en dieetbegeleiding; behandeling: 5 weken Routinematige zorggroep: gezondheidsvoorlichting, bewegings- en dieetbegeleiding; behandeling: 5 weken (als beide knieën betrokken zijn, wordt de meest significante symptomatische kant gekozen voor injectie met etanercept)

   Deze studie kent twee fasen:

   1. Screening/baseline periode: - 4 weken ~ 0 weken;

      Patiënten moeten het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend voordat ze aan het onderzoek deelnemen

      Verkrijg de geschiedenis vóór de behandeling, medische dossiers, ziektegeschiedenis en demografische informatie van patiënten. En voer ook zwangerschapstest uit (optioneel), HIV-testen (optioneel), hepatitis B-virus (HBV) detectie (optioneel), hepatitis C-virus (HCV) detectie (optioneel), elektrocardiogramonderzoek, thoraxfoto, tuberculinetest (PPD) test, vitale functies, lichamelijk onderzoek, bloedroutine, urineroutine en biochemisch bloedonderzoek, beeldvormend onderzoek (anteroposterieur/lateraal van röntgenfoto in kniegewricht, horizontale positie/laterale projectie/zijlaterale projectie van echografie in knie, rugligging in kniegewricht van MRI (optioneel, sagittaal en coronair worden vaak gebruikt), meet de bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR) en C-reactief proteïne (CRP) en bewaar serum in - 80 ℃ om het niveau van serumproteïnemarkers tijdens de basislijnperiode te detecteren, houd tegelijkertijd het plasma aan - 80 ℃. (zie "9.3 laboratoriumverrichting"). Verzamel het ziektebeoordelingsresultaat in de basislijn en noteer de Visual Analog Pain Scale (VAS) pijnscore, MOS 12-item Short Form Health Survey (SF12) score, de knieblessure en artrosescore (KOOS-score), 30 s - Stoelstandtest (CST) score, 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT) score, ultrasone relatieve indexscore en MRI relatieve indexscore.

   2. Follow-up: basislijn tot 12 weken, gedurende deze periode zullen twee groepen deelnemers worden behandeld met intra-articulaire injectie van etanercept van 25 mg/w/joint, gezondheidsvoorlichting, lichaamsbeweging en dieetbegeleiding of alleen gezondheidsvoorlichting, lichaamsbeweging en dieet begeleiding afzonderlijk. Gedurende deze periode wordt er 4 keer gecontroleerd in de 2e, 4e, 8e, 12e week.

   In de 2e week worden de vitale functies geregistreerd, de VAS-score voor pijn, de SF12-score, de KOOS-score, de toestand van de combinatie van geneesmiddelen en bijwerkingen.

   In de 4e week worden vitale functies geregistreerd en worden bloedroutine, urineroutine, biochemisch bloed, de ESR en CRP onderzocht en geregistreerd, beeldvormend onderzoek (horizontale positie / laterale projectie / zijwaartse projectie van echografie in de knie) en verzamelen basisevaluatieresultaten zoals: pijn VAS-score, SF12-score, KOOS-score, 30 s - CST-score, 40 m FPWT-score, ultrasone relatieve indexscore en toestand van de combinatie van geneesmiddelen en bijwerkingen worden geregistreerd.

   Na 8e week, 12e week worden vitale functies, bloedroutine, urineroutine en biochemisch bloed onderzocht en geregistreerd en wordt beeldvormend onderzoek uitgevoerd (horizontale positie/laterale projectie/zijlaterale projectie van echografie in de knie of rugligging van MRI in de knie). gewricht, (optioneel, en sagittaal en coronair worden zoals gewoonlijk gebruikt)). Meet de ESR en CRP en sla het serum op in - 80 ℃ om het niveau van serumproteïnemarkers te detecteren tijdens de basislijn tot de 8e week en de 12e week, sla tegelijkertijd het plasma op bij - 80 ℃ (verwijs naar "9.3 laboratoriumverrichting"). Verzamel het resultaat van de ziektebeoordeling en noteer de pijn VAS-score, SF12-score, KOOS-score, 30 s - CST-score, 40 m FPWT-score, ultrasone indexscore en MRI relatieve indexscore (optioneel). En de conditie van de medicijncombinatie en bijwerkingen worden geregistreerd.

5. Laboratorium testen

   Hoofdlaboratoriumonderzoek:

   Detecteer het niveau van TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13-niveaus in het perifere bloed van patiënten tijdens de basislijnperiode en 4e week, 8e week met behulp van enzymgekoppelde immunosorbentassay.

6. De curatieve effectevaluatie/controlepunten:

   Het primaire controlepunt: na 8e week en 12e week, veranderingen in pijn VAS-score, KOOS-score ten opzichte van de basislijn.

   De secundaire controlepunten: na 8 weken en 12 weken veranderingen van SF12-score, 30s-CST-score, 40 m FPWT-score, echografiescore, MRI-score, niveau van TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - bèta, MMP1, MMP13 in serum ten opzichte van de basislijn.

7. Statistische methoden:

Gebaseerd op de curatieve effectgegevens van patiënten, analyse met behulp van R-software of Statistical Analysis System (SAS) statistische software:

Bereken de meetgegevens met behulp van t-test en rangtest; en de snelheid wordt berekend met behulp van een chikwadraattoets.

Voer regressieanalyses uit met één factor en meerdere factoren op indicatoren van baseline prognostische factoren van patiënten (eiwitmarkers) en curatief effect.