Eficacia de la inyección intraarticular de etanercept para la artrosis de rodilla moderada y grave (EIAIETNKOA)

1. Fondo:

   La osteoartritis (osteoartritis, OA) es una enfermedad común de las articulaciones. Se caracteriza por dolor articular recurrente, hinchazón, aumento del estado de la enfermedad, deformidad articular y trastornos de la actividad. [1]

   La patogénesis de la OA no se ha entendido completamente. Puede estar asociado con una variedad de factores, tales como: mecánica, bioquímica, genética, etc. Su característica principal es el desequilibrio entre la síntesis y el catabolismo de las células del cartílago articular. El desequilibrio puede referirse al envejecimiento celular, la apoptosis celular, el factor inflamatorio local en las articulaciones, así como el mecanismo de estrés, etc. [2] La OA generalmente se desarrolla en articulaciones cargadas y activas, como: la rodilla, la columna (columna cervical y lumbar), la cadera y el tobillo, las articulaciones de las manos, etc. La primera sesión de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (La primera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición, NHANESI) encontró que el 12% de las personas en los Estados Unidos tienen al menos una articulación de acuerdo con el diagnóstico clínico de OA. [3] El resultado radiográfico muestra que la tasa de prevalencia de OA de rodilla en adultos estadounidenses es del 14 % y el 37 %, y las mujeres son más comunes (4-6). Un gran estudio encontró que al menos una articulación en personas mayores de 55 años tiene OA radiográfica de la mano, y la prevalencia femenina es del 67%, la masculina es del 55% [7].

   La OA en chino es más probable que ocurra en mujeres mayores que en hombres. La tasa de prevalencia podría llegar al 50% en personas mayores de 60 años y al 80% en personas de 75 años.

   Los pacientes con osteoartritis sufren un gran dolor y causan una gran carga económica a la sociedad, y se convierte en un grave impacto en la productividad social y conduce a una enorme carga económica [8].

   En los Estados Unidos, la OA cuesta $ 1855 mil millones por año y en 27 millones de pacientes, y las mujeres gastan $ 6212 por año, los hombres $ 4730 por año [2]; OA cuesta 1% ~ 2.5% del producto interno bruto (PIB) en los Estados Unidos, Gran Bretaña, Francia, Canadá, Australia y otros países desarrollados. No hay carga de datos económicos de OA en China [9].

   Criterios de clasificación de la artrosis de rodilla

   De acuerdo con las áreas afectadas, la OA se puede dividir en OA de rodilla, OA de cadera, OA de mano (articulaciones interfalángicas distales, las primeras articulaciones de la palma de la muñeca), OA de pie (primera articulación plantar de los dedos del pie, talón), etc.

   La OA de rodilla es la enfermedad más común en la enfermedad clínica. La clasificación de la OA de rodillas contiene criterios clínicos, y también criterios clínicos y de imagen en los criterios de clasificación modificados del American College of Rheumatology (ACR) en los criterios de clasificación de la osteoartritis [10].

   La osteoartritis de rodilla generalmente ocurre con fricativas obvias, agrandamiento óseo, expansión del quiste de Baker y derrame articular que generalmente no se asocia con enrojecimiento de la piel.

   La deformidad más común se manifiesta en varo en casos severos, pero también puede aparecer en la enfermedad leve temprana. Ese varo clínicamente evidente puede ser un factor predictivo durante la progresión de la enfermedad [11]. Que los cuádriceps se debiliten es un factor de riesgo variable para la progresión temprana de la enfermedad de OA de rodilla, especialmente en mujeres (12-13). La atrofia muscular se produce en la etapa tardía de la progresión de la enfermedad [14] [15]. Y trae una enorme carga de enfermedad a los pacientes.

   Tratamiento de la OA de rodilla

   El objetivo del tratamiento es aliviar el dolor, prevenir y retrasar el progreso de la enfermedad, proteger el funcionamiento de las articulaciones, mejorar la calidad de vida. El tratamiento debe ser individualizado. Se debe dar plena consideración a los factores de riesgo de la enfermedad del paciente, incluidos: cambios en la estructura articular, el grado de inflamación y dolor, el estado de la enfermedad concurrente y otras situaciones y condiciones específicas. Se debe dar prioridad al tratamiento para combinar la terapia no farmacológica con la farmacoterapia. La operación debe realizarse cuando sea necesario [16].

   La terapia no farmacológica incluye intervención psicosocial [16], reducción de peso [17], ejercicio razonable [18], fisioterapia que incluye terapia de calor, terapia de spa, etc.), etc.

   La terapia con medicamentos incluye principalmente medicamentos que se usan de forma externa, medicamentos que se usan en todo el cuerpo y medicamentos que se inyectan intraarticularmente [16].

   Los medicamentos tópicos incluyen: capsaicina [19], medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para uso externo [20] y lidocaína solo para uso externo.

   La medicina sistémica incluye: a: medicamento no opiáceo. El paracetamol es la primera opción de tratamiento para la OA, y la razón principal es que tiene menos efectos secundarios y un buen efecto curativo [21].b: AINE. Los AINE tienen dos efectos: antidolor y antiinflamatorio, que es el más comúnmente utilizado para el control de los síntomas de la OA. Las principales reacciones adversas son síntomas gastrointestinales, daño renal o hepático, efecto sobre la función plaquetaria y puede aumentar el riesgo de eventos adversos cardiovasculares [22]. c: analgésicos opioides. Se puede considerar si el dolor sigue siendo difícil de controlar después del tratamiento farmacológico y no farmacológico.

   Inyección de fármacos intraarticulares, que incluyen: inyección intraarticular de glucocorticoides y derivados del ácido hialurónico [23].

   Investigación de la aplicación de TNF-α en OA:

   TNF-α e IL1 juegan un papel importante en la patogénesis de la osteoartritis, IL1-beta a menudo se expresa mucho en el curso medio o tardío de la OA [24 a 27]. En el curso del brote de OA, TNF-α e IL1 alfa aumentarán significativamente; El TNF-α ha sido considerado como uno de los factores importantes asociados con el grado de inflamación de la OA, y la IL1 alfa tiene una relación significativa con el inicio de la OA inflamatoria [27].

2. Objetivos:

   Primario: evaluar la eficacia de la inyección intraarticular de etanercept para la osteoartritis de rodilla moderada y severa Segundo: investigar la potencialidad de las citocinas séricas (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) para predecir la respuesta de la osteoartritis intraarticular inyección de etanercept para la artrosis de rodilla moderada y grave.

3. Pacientes:

   Reclutar Pacientes de artrosis de rodilla moderada y grave, en total 60 pacientes (Según clasificación de "Imagen Clínica" de 1986 Criterios del American College of Rheumatology en artrosis de rodilla)

4. Diseño del estudio:

   Un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de 12 semanas. Pacientes con osteoartritis de rodilla moderada y severa, total 60 pacientes (considerar tasa de expulsión 15%) (Según clasificación de "Imagen clínica" de 1986 American college of rheumatology criterio en osteoartritis de rodilla)

   Los 60 pacientes serán asignados aleatoriamente en dos grupos:

   Grupo de tratamiento con etanercept: Inyección intraarticular de etanercept de 25 mg/p/articulación y educación para la salud, orientación sobre ejercicio y dieta; tratamiento: 5 semanas Grupo de atención de rutina: Educación para la salud, orientación sobre ejercicio y dieta; tratamiento: 5 semanas (si ambas rodillas están involucradas, se elige el lado sintomático más significativo para la inyección de etanercept)

   Este estudio tiene dos etapas:

   1. Período de selección/línea de base: - 4 semanas ~ 0 semanas;

      Los pacientes deben haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) antes de participar en el estudio.

      Obtenga el historial previo al tratamiento, registros médicos, historial de enfermedades e información demográfica de los pacientes. Y también realice una prueba de embarazo (opcional), prueba de VIH (opcional), detección del virus de la hepatitis B (VHB) (opcional), detección del virus de la hepatitis C (VHC) (opcional), examen de electrocardiograma, radiografía de tórax, prueba de tuberculina (PPD), signos vitales, examen físico, rutina de sangre, rutina de orina y examen bioquímico de sangre, examen de imágenes (anteroposterior/lateral de rayos X en la articulación de la rodilla, posición horizontal/proyección lateral/proyección lateral lateral de ultrasonido en la rodilla, posición supina en la articulación de la rodilla de MRI (opcional, sagital y coronaria se usan comúnmente), mida la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) y la proteína C reactiva (CRP) y almacene suero en - 80 ℃ para detectar el nivel de marcadores de proteína sérica durante el período de referencia, al mismo tiempo, mantenga el plasma a -80 ℃ (consulte "9.3 operación de laboratorio"). Recopile el resultado de la evaluación de la enfermedad en la línea de base y registre la puntuación de dolor de la Escala analógica visual del dolor (VAS), la puntuación de la Encuesta de salud de formato corto (SF12) de 12 ítems de MOS, la puntuación de lesión de rodilla y osteoartritis (puntuación KOOS), 30 s - Prueba de soporte de silla (CST), puntuación de la prueba de caminata de ritmo rápido (FPWT) de 40 m, puntuación del índice relativo ultrasónico y puntuación del índice relativo de MRI.

   2. Seguimiento: línea de base a 12 semanas, durante este período, dos grupos de participantes serán tratados con inyección intraarticular de etanercept de 25 mg/p/articulación, educación para la salud, guía de ejercicio y dieta o solo educación para la salud, ejercicio y dieta orientación por separado. Durante este período, se realizará un seguimiento de 4 veces en la semana 2, 4, 8 y 12.

   En la segunda semana, se registrarán los signos vitales, la puntuación VAS del dolor, la puntuación SF12, la puntuación KOOS, el estado de la combinación de fármacos y los eventos adversos.

   En la cuarta semana, se registrarán los signos vitales y se examinarán y registrarán la rutina sanguínea, la rutina urinaria, la bioquímica sanguínea, la VSG y la PCR, el examen por imágenes (posición horizontal/proyección lateral/proyección lateral lateral de la ecografía en la rodilla) y la recolección. Se registrarán los resultados de la evaluación básica, tales como: puntaje VAS del dolor, puntaje SF12, puntaje KOOS, puntaje CST de 30 s, puntaje FPWT de 40 m, puntaje del índice relativo ultrasónico y condición de la combinación de medicamentos y eventos adversos.

   En la semana 8, semana 12, se examinarán y registrarán los signos vitales, la rutina sanguínea, la rutina urinaria y la bioquímica sanguínea y se realizará un examen de imágenes (posición horizontal/proyección lateral/proyección lateral lateral de ecografía en la rodilla o posición supina de resonancia magnética en la rodilla). articular, (opcional, y sagital y coronaria se usarán como de costumbre)). Mida la ESR y la PCR y almacene el suero a -80 ℃ para detectar el nivel de marcadores de proteínas séricas desde el inicio hasta la semana 8 y la semana 12, al mismo tiempo, almacene el plasma a -80 ℃ (consulte "9.3 operación de laboratorio"). Recopile el resultado de la evaluación de la enfermedad y registre la puntuación VAS del dolor, la puntuación SF12, la puntuación KOOS, la puntuación CST de 30 s, la puntuación FPWT de 40 m, la puntuación del índice ultrasónico y la puntuación del índice relativo de MRI (opcional). Y se registrará la condición de la combinación de medicamentos y los eventos adversos.

5. Pruebas de laboratorio

   Examen de laboratorio principal:

   Detecte el nivel de TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13 en la sangre periférica de los pacientes en el período inicial y en la cuarta semana, la octava semana mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas.

6. La evaluación del efecto curativo/puntos de control:

   El punto de control principal: en la semana 8 y la semana 12, cambios en la puntuación VAS del dolor, puntuación KOOS en relación con la línea de base.

   Los puntos de control secundarios: a las 8 y 12 semanas, cambios en la puntuación de SF12, puntuación de 30s-CST, puntuación de FPWT de 40 m, puntuación de ultrasonido, puntuación de MRI, nivel de TNF alfa, IL1 alfa, IL1 - beta, MMP1, MMP13 en suero en relación con la línea de base

7. Métodos de estadística:

Basado en los datos del efecto curativo de los pacientes, análisis mediante el software R o el software estadístico Statistical Analysis System (SAS):

Calcule los datos de medición utilizando la prueba t y la prueba de rango; y la tasa se calcula utilizando la prueba de chi-cuadrado.

Realice análisis de regresión de factor único y factor múltiple sobre indicadores de factores pronósticos iniciales de los pacientes (marcadores de proteínas) y efecto curativo.