Эффективность внутрисуставного введения этанерцепта при умеренном и тяжелом остеоартрозе коленного сустава (EIAIETNKOA)

1. Фон:

   Остеоартроз (остеоартрит, ОА) — распространенное заболевание суставов. Характеризуется периодическими болями в суставах, припухлостью, нарастанием болезненного статуса, деформацией суставов и нарушением их активности. [1]

   Патогенез ОА до конца не изучен. Это может быть связано с самыми разными факторами, такими как: механика, биохимия, генетика и так далее. Его основной особенностью является нарушение баланса между синтезом и катаболизмом клеток суставного хряща. Дисбаланс может относиться к старению клеток, клеточному апоптозу, локальному воспалительному фактору в суставах, а также к механизму стресса и так далее. [2] ОА обычно развивается в нагруженных и активных суставах, таких как: коленные, позвоночник (шейный и поясничный), тазобедренные и голеностопные, суставы кистей и др. Первая сессия Национального исследования здоровья и питания (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) выявила, что 12% людей в США имеют по крайней мере один сустав в соответствии с клиническим диагнозом ОА. [3] Рентгенологический результат показывает, что уровень распространенности ОА коленного сустава среди взрослых американцев составляет 14% и 37%, причем женщины встречаются чаще (4-6). В крупном исследовании установлено, что по крайней мере один сустав у людей старше 55 лет имеет рентгенологический ОА кисти, причем распространенность среди женщин составляет 67%, среди мужчин — 55% [7].

   ОА в китайском языке чаще встречается у пожилых женщин, чем у мужчин. Уровень распространенности может достигать 50% у людей старше 60 лет и 80% у людей в возрасте 75 лет.

   Пациенты с остеоартрозом испытывают сильную боль, и это создает огромное экономическое бремя для общества, серьезно влияет на социальную продуктивность и приводит к огромному экономическому бремени [8].

   В США ОА стоит 1855 млрд долларов в год и у 27 млн ​​пациентов, причем женщины тратят 6212 долларов в год, мужчины 4730 долларов в год [2]; Стоимость ОД составляет 1% ~ 2,5% валового внутреннего продукта (ВВП) в США, Великобритании, Франции, Канаде, Австралии и других развитых странах. В Китае нет бремени экономических данных ОА [9].

   Критерии классификации артроза коленного сустава

   По площади поражения ОА можно разделить на ОА колена, ОА тазобедренного сустава, ОА кисти (дистальные межфаланговые суставы, первые лучезапястные суставы ладони), ОА стопы (первые подошвенные суставы пальцев стопы, пятки) и др.

   ОА коленного сустава является наиболее частым по клинической картине заболеванием. Классификация ОА коленных суставов содержит клинические критерии, а также клинические и визуализационные критерии в модифицированных Американской коллегией ревматологов (ACR) критериях классификации остеоартрита [10].

   Остеоартроз коленного сустава обычно проявляется явными фрикативными явлениями, увеличением костей, расширением кисты Бейкера и выпотом в суставах, как правило, не связанным с покраснением кожи.

   Чаще всего деформация проявляется при варусной деформации в тяжелых случаях, но может появиться и в начале легкой формы заболевания. Этот клинически очевидный варус может быть прогностическим фактором при прогрессировании заболевания [11]. Ослабление четырехглавой мышцы бедра является изменчивым фактором риска раннего прогрессирования ОА коленных суставов, особенно у женщин (12-13). Мышечная атрофия возникает на поздних стадиях прогрессирования заболевания [14][15]. И это приносит огромное бремя болезней пациентам.

   Лечение ОА коленного сустава

   Целью лечения является облегчение боли, предотвращение и замедление прогрессирования заболевания, защита функции суставов, улучшение качества жизни. Лечение должно быть индивидуальным. Следует полностью учитывать факторы риска заболевания пациента, в том числе: изменение структуры сустава, степень воспаления и боли, статус сопутствующего заболевания и другие конкретные ситуации и состояния. Лечение следует отдавать приоритет сочетанию немедикаментозной терапии с медикаментозной терапией. Операцию следует проводить тогда, когда это необходимо [16].

   Немедикаментозная терапия включает психосоциальное вмешательство [16], снижение веса [17], разумные физические упражнения [18], физиотерапию, включающую теплотерапию, бальнеолечение и т. д.) и т. д.

   Медикаментозная терапия в основном включает препараты, применяемые наружно, препараты, вводимые внутрь, и препараты, вводимые внутрисуставно [16].

   Препараты для местного применения включают: капсаицин [19], нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для наружного применения [20] и лидокаин только для наружного применения.

   Системная медицина включает: а: ненаркотический препарат. Ацетаминофен является препаратом первого выбора для лечения ОА, и основная причина в том, что он имеет меньше побочных эффектов и хороший лечебный эффект [21].b: НПВП. Выделяют два эффекта НПВП: противоболевой и противовоспалительный, который чаще всего используется для контроля симптомов ОА. Основными побочными реакциями являются желудочно-кишечные симптомы, поражение почек или печени, влияние на функцию тромбоцитов, и это может увеличить риск сердечно-сосудистых побочных эффектов [22]. в: опиоидные анальгетики. Это можно рассматривать, если боль все еще трудно контролировать после немедикаментозного и медикаментозного лечения.

   Внутрисуставное введение лекарственных средств, в том числе: внутрисуставное введение глюкокортикоидов и производных гиалуроновой кислоты [23].

   Исследование применения TNF-α при ОА:

   TNF-α и IL1 играют важную роль в патогенезе остеоартрита, IL1-бета часто высоко экспрессируется при среднем и позднем течении ОА [24–27]. При обострении ОА уровень ФНО-α и ИЛ-1 альфа будет значительно увеличиваться; TNF-α считается одним из важных факторов, связанных со степенью воспалительного процесса при ОА, а IL1-альфа имеет значительную связь с началом воспалительного процесса при ОА [27].

2. Цели:

   Первичный: оценить эффективность внутрисуставного введения этанерцепта при умеренном и тяжелом остеоартрите коленного сустава. Второй: изучить потенциал сывороточных цитокинов (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13) для прогнозирования ответа на внутрисуставное введение. инъекция этанерцепта при умеренном и тяжелом остеоартрозе коленного сустава.

3. Пациенты:

   Набор пациентов с умеренным и тяжелым остеоартрозом коленного сустава, всего 60 пациентов (согласно классификации «Клиническое изображение» 1986 г. Американского колледжа ревматологов по критериям остеоартроза коленного сустава)

4. Дизайн исследования:

   12-недельное многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Пациенты с остеоартритом коленного сустава средней и тяжелой степени, всего 60 пациентов (учитывайте частоту изгнания 15%) (согласно классификации «Клиническое изображение» критериев Американского колледжа ревматологии 1986 г. при остеоартрите коленного сустава)

   60 пациентов будут случайным образом разделены на две группы:

   Группа лечения этанерцептом: внутрисуставная инъекция этанерцепта 25 мг/вес/сустав и санитарное просвещение, упражнения и рекомендации по диете; лечение: 5 недель. Группа обычного ухода: медико-санитарное просвещение, рекомендации по физическим упражнениям и диете; лечение: 5 недель (если поражены оба колена, для инъекции этанерцепта выбирается сторона с более выраженной симптоматикой)

   Это исследование имеет два этапа:

   1. Скрининг/исходный период: - 4 недели ~ 0 недель;

      Перед участием в исследовании пациенты должны были подписать форму информированного согласия (ICF).

      Получите анамнез до лечения, медицинские записи, историю болезни и демографическую информацию о пациентах. А также провести тест на беременность (по желанию), тестирование на ВИЧ (по желанию), обнаружение вируса гепатита В (ВГВ) (по желанию), обнаружение вируса гепатита С (ВГС) (по желанию), исследование электрокардиограммы, рентгенограмму грудной клетки, туберкулиновый тест (ППД), жизненные показатели, физикальное обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи и биохимическое исследование крови, визуализирующее исследование (переднезаднее/латеральное рентгенологическое исследование коленного сустава, горизонтальное положение/латеральная проекция/боковая боковая проекция УЗИ в коленном суставе, положение на спине в коленном суставе МРТ (дополнительно, обычно используются сагиттальная и коронарная), измеряют скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ) и сохраняют сыворотку при температуре -80 ℃ для определения уровня маркеров сывороточного белка в течение исходного периода, в то же время сохраняя плазма до - 80 ℃ (см. «9.3 лабораторных работ»). Соберите результаты оценки заболевания на исходном уровне и запишите оценку боли по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ), оценку краткого опроса состояния здоровья (SF12) из ​​12 пунктов MOS, оценку травмы колена и остеоартрита (оценка KOOS), 30 с - тест со стулом (CST), оценка теста быстрой ходьбы на 40 м (FPWT), оценка относительного ультразвукового индекса и оценка относительного индекса МРТ.

   2. Последующее наблюдение: от исходного уровня до 12 недель, в течение этого периода две группы участников будут получать внутрисуставную инъекцию этанерцепта в дозе 25 мг/вес/сустав, медико-санитарное просвещение, упражнения и рекомендации по диете или только санитарное просвещение, упражнения и диету. руководство отдельно. За этот период будет проведено 4-кратное наблюдение на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й неделе.

   На 2-й неделе будут регистрироваться основные показатели жизнедеятельности, оценка боли по ВАШ, оценка SF12, оценка KOOS, состояние комбинации лекарственных средств и нежелательные явления.

   На 4-й неделе будут зарегистрированы основные показатели жизнедеятельности, а также анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, СОЭ и СРБ, визуализирующее исследование (горизонтальное положение/латеральная проекция/боковая боковая проекция ультразвука в колене) и сбор основные результаты оценки, такие как: оценка боли по ВАШ, оценка SF12, оценка KOOS, оценка 30 с - оценка CST, оценка 40 м FPWT, оценка ультразвукового относительного индекса и состояние комбинации лекарств и нежелательные явления, будут записаны.

   На 8-й неделе, 12-й неделе будут исследованы и зарегистрированы основные показатели жизнедеятельности, анализ крови, анализ мочи и биохимический анализ крови, а также будет проведено визуализирующее исследование (горизонтальное положение/латеральная проекция/боковая боковая проекция ультразвука в колене или положение лежа на МРТ колена). сустав (необязательно, и сагиттальный и коронарный будут использоваться как обычно)). Измерьте СОЭ и СРБ и храните сыворотку при температуре - 80 ℃, чтобы определить уровень маркеров белка сыворотки от исходного уровня до 8-й недели и 12-й недели, в то же время храните плазму до - 80 ℃. (см. «9.3 лабораторных операций»). Соберите результат оценки заболевания и запишите оценку боли по ВАШ, оценку SF12, оценку KOOS, оценку 30 с - оценку CST, оценку 40 м FPWT, оценку ультразвукового индекса и оценку относительного индекса МРТ (необязательно). И состояние комбинации лекарств и нежелательные явления будут записаны.

5. Лабораторные тесты

   Основное лабораторное обследование:

   Определить уровень ФНО-α, L1-α, IL1-β, ММП1, ММП13 в периферической крови больных в исходный период и на 4-й, 8-й неделе с помощью иммуноферментного анализа.

6. Оценка лечебного эффекта/контрольные точки:

   Первичная контрольная точка: на 8-й и 12-й неделях изменения показателей боли по ВАШ, KOOS относительно исходного уровня.

   Вторичные контрольные точки: через 8 и 12 недель изменения показателей SF12, 30s-CST, 40 м FPWT, УЗИ, МРТ, уровня TNF-альфа, IL1-альфа, IL1-бета, MMP1, MMP13 в сыворотке по отношению к базовый уровень.

7. Статистические методы:

На основании данных о лечебном эффекте пациентов, анализ с использованием программного обеспечения R или статистического программного обеспечения Statistical Analysis System (SAS):

Рассчитать данные измерений с использованием t-критерия и рангового теста; и скорость рассчитывается с использованием критерия хи-квадрат.

Выполните однофакторный и многофакторный регрессионный анализ показателей исходных прогностических факторов пациентов (белковых маркеров) и лечебного эффекта.