在既往抗 PD1 免疫治疗失败的不能手术的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者中进行大剂量推注 IL2 的 II 期研究：疗效和生物标志物研究

纳入标准：

• 患者必须有组织学或细胞学证实的转移性黑色素瘤。 这包括美国癌症联合委员会 (AJCC) IV 期或晚期/无法手术的 III 期。 这也包括有早期黑色素瘤病史和随后复发性转移性疾病的患者，这些转移性疾病是局部/区域晚期/无法手术的疾病或远处转移。
• 根据 RECIST 1.1 版，患者必须患有可测量的疾病
• 入组前 4 周内，通过对比增强 CT/MRI 扫描，患者必须没有活动性脑转移。 如果已知先前有脑转移，则必须在注册研究之前通过标准放射治疗、立体定向放射外科或外科手术对这些脑转移进行充分管理。
• 患者必须之前接受过抗 PD1 免疫治疗（nivolumab 或 pembrolizumab）并且后来在本研究登记后的 3 个月内经历了疾病进展。
• 患者在之前的 3 周内不得接受全身治疗或放疗。 到登记时，患者必须已经从先前治疗的不良事件中恢复过来。
• 患者必须距离大手术至少 4 周，并且已经从手术的任何影响中完全恢复，并且在注册之前没有明显的可检测感染。
• 对于既往接受过抗 CTLA4 单克隆抗体治疗（ipilimumab 或 tremelimumab）的患者，使用 IL-2 治疗有肠穿孔的风险。 因此，对于这些患者如果在抗CTLA4单克隆抗体治疗期间有结肠炎或腹泻病史，建议由消化科医生进行正式评估，并考虑进行结肠镜/内镜检查以证明没有活动性肠道炎症在根据该方案开始 IL-2 治疗之前。
• 研究者认为预期寿命超过 3 个月。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1 (Karnofsky >/=70%)
• 患者必须具有临床试验方案中定义的正常器官和骨髓功能。
• 接受全剂量抗凝剂（例如华法林）且凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) >1.5 的患者符合条件，前提是满足以下两个标准：(a) 患者的 INR 在范围内（通常在 2 和 3 之间）服用稳定剂量的口服抗凝剂或服用稳定剂量的低分子肝素。 (b) 患者没有活动性出血或具有高出血风险的病理状况（例如，肿瘤累及大血管或已知的静脉曲张）。
• 肺：第一秒用力呼气容积 (FEV1) > 2.0 升或 > 身高和年龄预测值的 75%。 50 岁以上或有明显肺病史或吸烟史的患者需要进行肺功能检查 (PFT)。
• 心脏：没有充血性心力衰竭、冠心病症状、入组前不到 6 个月的心肌梗塞、严重心律失常或不稳定型心绞痛的证据。 年龄超过 40 岁或在进入研究前 6 个月以上曾患过心肌梗死或有显着心脏病家族史（CAD 或严重心律失常）的患者将需要进行阴性或低概率心脏负荷试验（例如，注册前 8 周内用于心肌缺血的铊压力测试、压力多门采集 (MUGA)、压力回声或运动压力测试）。
• 中枢神经系统 (CNS)：注册后的过去 6 个月内无脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及完成研究治疗后至少 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 女性不应处于哺乳期，如果处于育龄期，则应在研究登记后两周内进行阴性妊娠试验（b-HCG 试验；血清或尿液，最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 b-HCG 单位） .
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在注册研究前 3 周内接受过黑色素瘤全身治疗或放疗的患者，或因 3 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。 有内分泌病史的患者（例如 甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全、垂体功能减退症）如果激素替代疗法稳定，则符合条件。
• 患者可能未接受任何其他研究药物。
• 除上述情况外，活动性脑转移患者应排除在本临床试验之外。

• 有临床意义的心血管或脑血管疾病的患者：

  1. 注册后过去 6 个月内有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。
  2. 注册后 6 个月内发生过心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或不稳定型心绞痛。
  3. 纽约心脏协会 III 级或更高级别的充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常、注册后过去 6 个月内的不稳定型心绞痛。
  4. 注册后过去 6 个月内有临床意义的外周血管疾病。
• PT INR >1.5，除非患者服用全剂量华法林。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的遵守。
• 目前患有其他恶性肿瘤的患者不符合条件。 患有其他恶性肿瘤的患者如果在注册前已持续无病 > 2 年，则符合条件。 任何时候有任何原位癌、原位乳腺小叶癌、原位宫颈癌、非典型黑色素细胞增生或原位黑色素瘤病史的患者都符合条件。 既往有基底或鳞状皮肤癌病史的患者符合条件。 患有多发原发性黑色素瘤的患者符合条件。
• 患者不得患有需要全身性皮质类固醇（或其他全身性免疫抑制剂）持续治疗的自身免疫性疾病或免疫抑制病症，包括口服类固醇（即泼尼松、地塞米松）或持续使用局部类固醇乳膏或软膏或眼科类固醇或类固醇吸入器. 如果患者一直在服用类固醇，则距离最后一次给药至少已过去 2 周。 接受生理替代剂量的类固醇或其他形式的激素替代疗法稳定的患者符合条件。