Исследование фазы II высоких доз болюсного ИЛ-2 у пациентов с неоперабельной меланомой стадии III или стадии IV, у которых предшествующая иммунотерапия анти-PD1 оказалась неэффективной: исследование эффективности и биомаркеров

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую меланому. Это включает в себя Американский объединенный комитет по раку (AJCC) стадии IV или запущенной/неоперабельной стадии III. Сюда также входят пациенты с меланомой более низкой стадии в анамнезе и последующим рецидивирующим метастатическим заболеванием, которое является либо локально/регионарно распространенным/неоперабельным заболеванием, либо отдаленными метастазами.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
• У пациентов не должно быть активных метастазов в головной мозг по данным КТ/МРТ с контрастным усилением в течение 4 недель до включения в исследование. Если известно, что у пациента ранее были метастазы в головной мозг, они должны быть адекватно обработаны стандартной лучевой терапией, стереотаксической радиохирургией или хирургическим вмешательством до регистрации в исследовании.
• Пациент должен ранее получать иммунотерапию против PD1 (ниволумаб или пембролизумаб), а затем у него должно быть прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после регистрации в этом исследовании.
• Пациенты не должны получать системную терапию или лучевую терапию в течение предшествующих 3 недель. Пациенты должны оправиться от нежелательных явлений от предыдущей терапии к моменту регистрации.
• Пациенты должны пройти не менее 4 недель после серьезной операции и полностью оправиться от любых последствий операции, а также не иметь значительной обнаруживаемой инфекции до регистрации.
• У пациентов, ранее получавших терапию моноклональными антителами к CTLA4 (ипилимумаб или тремелимумаб), существует риск перфорации кишечника при терапии ИЛ-2. Таким образом, для этих пациентов, если у них в анамнезе есть колит или диарея во время терапии моноклональными антителами против CTLA4, рекомендуется, чтобы они прошли официальное обследование у гастроэнтеролога, и следует рассмотреть возможность колоноскопии/эндоскопии, чтобы продемонстрировать отсутствие активного воспаления кишечника. до начала терапии IL-2 по этому протоколу.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев по мнению исследователя.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky>/=70%)
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено в протоколе клинического исследования.
• Пациенты, принимающие полные дозы антикоагулянтов (например, варфарин) с протромбиновым временем (ПВ)/международным нормализованным отношением (МНО) > 1,5, имеют право на участие при соблюдении обоих следующих критериев: обычно от 2 до 3) при стабильной дозе перорального антикоагулянта или стабильной дозе низкомолекулярного гепарина. (b) У пациента нет активного кровотечения или патологического состояния, которое сопряжено с высоким риском кровотечения (например, опухоль с вовлечением крупных сосудов или установленный варикоз).
• Легочные: объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1)> 2,0 литров или> 75% от ожидаемого для роста и возраста. Легочные функциональные тесты (PFTs) требуются для пациентов старше 50 лет или со значительным анамнезом легочных заболеваний или курения.
• Сердечные: нет признаков застойной сердечной недостаточности, симптомов ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда менее чем за 6 месяцев до включения, серьезных сердечных аритмий или нестабильной стенокардии. Пациенты старше 40 лет или перенесшие ранее инфаркт миокарда более чем за 6 месяцев до включения в исследование, или имеющие значительный семейный сердечный анамнез (ИБС или серьезные аритмии), должны будут пройти отрицательный или с низкой вероятностью сердечный нагрузочный тест (например, стресс-тест с таллием, стресс-мульти-гейт (MUGA), стресс-эхо или стресс-тест с физической нагрузкой) при сердечной ишемии в течение 8 недель до регистрации.
• Центральная нервная система (ЦНС): Отсутствие в анамнезе нарушений мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак в течение последних 6 месяцев с момента регистрации.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 6 месяцев после завершения исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины не должны кормить грудью и, если они находятся в детородном возрасте, должны пройти отрицательный тест на беременность (тест на бета-ХГЧ; сыворотка или моча, минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы бета-ХГЧ) в течение двух недель после регистрации в исследовании. .
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли системную терапию меланомы или лучевую терапию в течение 3 недель до регистрации в исследовании или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 3 недели до этого. Пациенты с эндокринопатиями в анамнезе (например, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) подходят, если они стабильны на заместительной гормональной терапии.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования, за исключением случаев, указанных выше.

• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями:

  1. история нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение последних 6 месяцев с момента регистрации.
  2. инфаркт миокарда, коронарное шунтирование (АКШ) или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев с момента регистрации.
  3. Застойная сердечная недостаточность III степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев с момента регистрации.
  4. клинически значимое заболевание периферических сосудов в течение последних 6 месяцев с момента регистрации.
• ПВ МНО > 1,5, если только пациент не принимает полную дозу варфарина.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, у которых есть другие текущие злокачественные новообразования, не имеют права. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если у них не было заболевания в течение > 2 лет до момента регистрации. Пациенты с предшествующим анамнезом любого рака in situ, лобулярной карциномы молочной железы in situ, рака шейки матки in situ, атипичной меланоцитарной гиперплазии или меланомы in situ имеют право на участие. Пациенты с предшествующим анамнезом базального или плоскоклеточного рака кожи имеют право на участие. Пациенты, у которых было несколько первичных меланом, имеют право на участие.
• У пациентов не должно быть аутоиммунных заболеваний или состояний иммуносупрессии, которые требуют текущего лечения системными кортикостероидами (или другими системными иммунодепрессантами), включая пероральные стероиды (т. . Если пациент принимал стероиды, с момента последней дозы должно пройти не менее 2 недель. Пациенты, стабильные на физиологических заместительных дозах стероидов или других формах заместительной гормональной терапии, имеют право на участие.