II. fázisú vizsgálat a nagy dózisú bolus IL2-ről olyan inoperábilis III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél, akiknél korábban sikertelen volt az anti-PD1 immunterápia: hatékonyság és biomarker vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus melanomával kell rendelkezniük. Ez magában foglalja az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) IV. szakaszát vagy az előrehaladott/működésképtelen III. Ide tartoznak azok a betegek is, akiknek a kórelőzményében alacsonyabb stádiumú melanoma szerepel, és ezt követően visszatérő áttétes betegség, amely vagy lokálisan/regionálisan előrehaladott/inoperábilis betegség vagy távoli áttétek.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1-es verziója szerint
• A betegeknek mentesnek kell lenniük az aktív agyi metasztázisoktól a kontrasztanyagos CT/MRI vizsgálattal a felvételt megelőző 4 héten belül. Ha ismert, hogy korábban agyi áttétekről van szó, ezeket megfelelően kezelni kell standard sugárterápiával, sztereotaxiás sugársebészettel vagy műtéttel a vizsgálatba való regisztráció előtt.
• A betegnek korábban anti-PD1 immunterápiában (nivolumab vagy pembrolizumab) kell részesülnie, és később a betegség progresszióját kell tapasztalnia a vizsgálatba való regisztrációtól számított 3 hónapon belül.
• A betegek nem részesülhetnek szisztémás kezelésben vagy sugárkezelésben az elmúlt 3 hétben. A betegeknek a regisztráció időpontjáig fel kell gyógyulniuk az előző terápia mellékhatásaiból.
• A betegeknek legalább 4 hét elteltével a nagyobb műtét után, teljesen felépültnek kell lenniük a műtét bármely hatásából, és a regisztráció előtt mentesnek kell lenniük jelentős kimutatható fertőzéstől.
• Azoknál a betegeknél, akik korábban anti-CTLA4 monoklonális antitest kezelésben részesültek (ipilimumab vagy tremelimumab), fennáll a bélperforáció veszélye az IL-2 terápia során. Ezért ezeknek a betegeknek, ha a kórelőzményükben vastagbélgyulladás vagy hasmenés szerepel az anti-CTLA4 monoklonális antitest-terápia során, ajánlatos hivatalos gasztroenterológus vizsgálatot végezni, és meg kell fontolni a kolonoszkópiát/endoszkópiát az aktív bélgyulladás hiányának bizonyítására. mielőtt elkezdi az IL-2 terápiát ezen a protokollon.
• A vizsgáló véleménye szerint 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (Karnofsky >/=70%)
• A betegeknek a klinikai vizsgálati protokollban meghatározottak szerint normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük.
• A teljes dózisú antikoagulánst (például warfarint) szedő betegek, akiknél a protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) >1,5, alkalmasak, feltéve, hogy mindkét alábbi kritérium teljesül: (a) A beteg INR-értéke a tartományon belül van. általában 2 és 3 között) stabil dózisú orális antikoaguláns vagy stabil dózisú kis molekulatömegű heparin mellett. (b) A betegnek nincs aktív vérzése vagy olyan kóros állapota, amely magas vérzési kockázattal jár (pl. nagyobb ereket érintő daganat vagy ismert visszér).
• Tüdő: a kényszerített kilégzési térfogat egy másodpercnél (FEV1) > 2,0 liter vagy a magasságra és életkorra előre jelzett érték > 75%-a. Tüdőfunkciós tesztek (PFT) szükségesek az 50 év feletti betegeknél, vagy akiknek jelentős tüdő- vagy dohányzási anamnézisük van.
• Szív: Nincs bizonyíték pangásos szívelégtelenségre, koszorúér-betegség tüneteire, szívizominfarktusra a belépés előtt kevesebb mint 6 hónappal, súlyos szívritmuszavarra vagy instabil anginára. Azoknál a betegeknél, akik 40 évesnél idősebbek, vagy a vizsgálatba való belépés előtt több mint 6 hónappal korábban szívinfarktuson esett át, vagy akiknek jelentős kardiális családi anamnézisük van (CAD vagy súlyos aritmiák), negatív vagy alacsony valószínűségű kardiális stressztesztet kell végezniük (pl. tallium stresszteszt, stressz multigadált felvétel (MUGA), stressz visszhang vagy terheléses stresszteszt) szív ischaemiára a regisztrációt megelőző 8 héten belül.
• Központi idegrendszer (CNS): A regisztrációtól számított elmúlt 6 hónapban nem fordult elő cerebrovaszkuláris baleset vagy átmeneti ischaemiás roham.
• A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati terápia befejezése után legalább 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A nők nem szoptathatnak, és ha fogamzóképes korúak, negatív terhességi tesztet (b-HCG teszt; szérum vagy vizelet, minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű b-HCG egység) kell végezniük a vizsgálatba való regisztrációt követő két héten belül. .
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 3 héten belül szisztémás terápiában részesültek melanoma vagy sugárkezelésben, vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 3 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében endokrinbetegség szerepel (pl. pajzsmirigy alulműködés, mellékvese-elégtelenség, hypopituitarismus) alkalmasak, ha stabilak a hormonpótló kezelés alatt.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból, kivéve a fentebb említetteket.

• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegek:

  1. cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham a kórelőzményében a regisztrációt követő 6 hónapon belül.
  2. szívinfarktus, koszorúér bypass graft (CABG) vagy instabil angina a regisztrációtól számított elmúlt 6 hónapon belül.
  3. A New York Heart Association III. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar, instabil angina pectoris a regisztrációt követő 6 hónapon belül.
  4. klinikailag jelentős perifériás érbetegség a regisztrációt követő 6 hónapon belül.
• PT INR >1,5, kivéve, ha a beteg teljes dózisú warfarint szed.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Azok a betegek, akiknek jelenleg más rosszindulatú daganatai vannak, nem vehetők igénybe. Egyéb rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a regisztráció időpontját megelőzően több mint 2 évig folyamatosan betegségmentesek legyenek. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében bármikor in situ rák, in situ emlő lebenyes karcinóma, in situ méhnyakrák, atipikus melanocytás hiperplázia vagy in situ melanoma szerepel, részt vehetnek. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében basalis vagy laphám bőrrák szerepel, jogosultak. Azok a betegek, akiknek több elsődleges melanómájuk volt, jogosultak.
• A betegeknek nem állhatnak fenn olyan autoimmun rendellenességei vagy immunszuppressziós állapotai, amelyek szisztémás kortikoszteroidokkal (vagy más szisztémás immunszuppresszánsokkal), beleértve az orális szteroidokat (pl. prednizont, dexametazont) vagy folyamatos helyi szteroid krémek vagy kenőcsök vagy szemészeti szteroid inhalerek vagy szteroidok folyamatos alkalmazását teszik szükségessé. . Ha a beteg szteroidokat szedett, legalább 2 hétnek el kell telnie az utolsó adag óta. Azok a betegek, akik stabil fiziológiás helyettesítő dózisú szteroidot vagy más hormonpótló terápiát kapnak, jogosultak.