Uno studio di fase II sull'IL2 in bolo ad alte dosi in pazienti con melanoma inoperabile in stadio III o stadio IV che hanno fallito una precedente immunoterapia anti-PD1: studio sull'efficacia e sui biomarcatori

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma metastatico confermato istologicamente o citologicamente. Ciò include lo stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) o lo stadio III avanzato/inoperabile. Ciò include anche i pazienti con una storia di melanoma allo stadio inferiore e successiva malattia metastatica ricorrente che è una malattia localmente/regionale avanzata/inoperabile o metastasi a distanza.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST versione 1.1
• I pazienti devono essere liberi da metastasi cerebrali attive mediante scansioni TC / MRI con mezzo di contrasto entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Se noto per avere precedenti metastasi cerebrali, queste devono essere state adeguatamente gestite con radioterapia standard, radiochirurgia stereotassica o chirurgia prima della registrazione nello studio.
• Un paziente deve aver precedentemente ricevuto immunoterapia anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) e successivamente aver sperimentato la progressione della malattia, entro 3 mesi dalla registrazione in questo studio.
• I pazienti non devono aver ricevuto terapia sistemica o radioterapia nelle 3 settimane precedenti. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi della precedente terapia entro il tempo di registrazione.
• I pazienti devono essere passati almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore e essersi completamente ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico ed essere privi di infezioni rilevabili significative prima della registrazione.
• Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA4 (ipilimumab o tremelimumab), esiste il rischio di perforazione intestinale con la terapia con IL-2. Pertanto, per questi pazienti se hanno una storia di colite o diarrea durante la terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA4, si raccomanda che abbiano una valutazione formale da parte di un gastroenterologo e si dovrebbe prendere in considerazione una colonscopia/endoscopia per dimostrare l'assenza di infiammazione intestinale attiva prima di iniziare la terapia con IL-2 su questo protocollo.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky >/=70%)
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito nel protocollo della sperimentazione clinica.
• I pazienti che assumono anticoagulanti a dose piena (ad es. warfarin) con tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 sono idonei a condizione che siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri: (a) Il paziente ha un INR compreso nell'intervallo ( di solito tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare. (b) Il paziente non ha sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad es. tumore che coinvolge vasi maggiori o varici note).
• Polmonare: volume espiratorio forzato a un secondo (FEV1) > 2,0 litri o > 75% del previsto per altezza ed età. I test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti per i pazienti di età superiore a 50 anni o con significativa storia polmonare o di fumo.
• Cardiaco: nessuna evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, sintomi di malattia coronarica, infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'ingresso, aritmie cardiache gravi o angina instabile. I pazienti che hanno più di 40 anni o hanno avuto un precedente infarto miocardico superiore a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o hanno una storia familiare cardiaca significativa (CAD o aritmie gravi) dovranno sottoporsi a un test di stress cardiaco negativo o a bassa probabilità (ad esempio, test da sforzo al tallio, acquisizione multigated da stress (MUGA), eco da sforzo o test da sforzo da sforzo) per ischemia cardiaca entro 8 settimane prima della registrazione.
• Sistema nervoso centrale (SNC): nessuna storia di accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi dalla registrazione.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Le donne non devono allattare e, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza negativo (test b-HCG; siero o urina, sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di b-HCG) entro due settimane dalla registrazione nello studio .
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica per melanoma o radioterapia entro 3 settimane prima dell'iscrizione allo studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima. Pazienti con una storia di endocrinopatie (ad es. ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo) sono ammissibili se sono stabili nella terapia ormonale sostitutiva.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive devono essere esclusi da questo studio clinico, ad eccezione di quanto indicato sopra.

• Pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa:

  1. storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi dalla registrazione.
  2. infarto del miocardio, bypass coronarico (CABG) o angina instabile negli ultimi 6 mesi dalla registrazione.
  3. Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore della New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi dalla registrazione.
  4. malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi dalla registrazione.
• PT INR >1,5 a meno che il paziente non sia in trattamento con warfarin a dose piena.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti che hanno altri tumori maligni in corso non sono ammissibili. I pazienti con altri tumori maligni sono idonei se sono stati continuamente liberi da malattia per> 2 anni prima del momento della registrazione. Sono ammissibili i pazienti con precedente storia in qualsiasi momento di cancro in situ, carcinoma lobulare della mammella in situ, cancro cervicale in situ, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ. Sono ammissibili i pazienti con precedente storia di carcinoma cutaneo basale o squamoso. Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto più melanomi primari.
• I pazienti non devono avere disturbi autoimmuni o condizioni di immunosoppressione che richiedano un trattamento in corso con corticosteroidi sistemici (o altri immunosoppressori sistemici), inclusi steroidi orali (ad es. . Se un paziente stava assumendo steroidi, devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima dose. Sono ammissibili i pazienti con dosi fisiologiche sostitutive di steroidi o altre forme di terapia ormonale sostitutiva.